Запись выступления в блоге "В ЦИР и в мире" генерального директора ГК "Клиники и Лаборатории ЦИР", врача акушера-гинеколога, гинеколога-эндокринолога Гузова Игоря Ивановича.
Часть 1. Начало изучения эволюции живорождения. Иммунологическая проблема беременности. С чего начались исследования иммунологической толерантности? Открытие резус-несовместимости и беременность. Выводы Питера Медавара. Открытие важности иммунитета в развитии беременности и плода. Эксперимент, который помог разгадать взаимоотношения иммунитета и беременности.
Начало изучения эволюции живорождения
В этом году исполняется 65 лет выхода очень значимой статьи Питера Брайна Медавара - английского биолога, зоолога, иммунолога и одного из столпов современной иммунологии, который получил Нобелевскую премию за открытие иммунобиологической толерантности. Данная тема очень интересна с точки зрения и иммунологии и репродукции. К сожалению, очень многие специалисты по иммунологии и репродукции, особенно отечественные специалисты эту статью не читали, то есть слышали о ней, цитировали какие-то фразы по вторичным публикациям, но сам источник не видели.
Медавар гениально обозначил проблему и наметил пути её исследования, а также некоторые иммунологические и эндокринологические проблемы, поднятые в эволюции живорождения у позвоночных. В этой статье он говорит именно про эволюцию живорождения у позвоночных, и к этой проблеме он возвращается неоднократно, потому что очень интересно сопоставлять то, как развита плацентарная функция у различных животных, ведь живорождение у позвоночных появилось достаточно рано. В частности, у акулообразных - акул и скатов, очень развита система совокупления, внутреннего оплодотворения и развития плаценты.
Когда мы смотрим статьи по поводу плацентарной функции акул и скатов или, допустим, у такой огромной, но абсолютно безопасной для человека гигантской акулы, очень интересно смотреть на маленьких акулят и на то, как они развиваются, как они прикреплены пуповиной и как они рождаются. Медавар как раз об этом очень много говорит, и этот взгляд - не просто взгляд на плацентарную функцию млекопитающих, а взгляд на то, как вообще развилась эта функция у позвоночных, почему она важна и почему является проблемой, о чём стоит поговорить.
И хотя, иммунология репродукции не родилась в 53 году, тем не менее эта проблематика безусловно дала толчок для исследований 50-60-70-х годов, которые позволили вывести иммунологию репродукции, отделить её от трансплантационной иммунологии и сделать её не просто отдельной темой смежных исследований, а отдельной частью клинической и экспериментальной медицины, инструментом в руках акушеров-гинекологов.
Иммунологическая проблема беременности
Иммунологическая проблема беременности может быть сформулирована следующим образом: «Как беременная мать справляется с питанием внутри себя в течение недель или месяцев с плодом, который является антигенно-чуждым телом?» Вопрос вытекает из факта, что мать не всегда справляется с этой проблемой, иногда она иммунизируется против антигенов плода, с такими последствиями, что плод либо разрушается, либо рождается с болезнями, являющимися последствиями клеточного разрушения, и доказательством этому служит гемолитическая болезнь новорожденных.
С чего начались исследования иммунологической толерантности?
Что увидел Медовар, который занимался трансплантацией тканей? 40-е годы были плодотворны для развития проблемы трансплантации: она стала насущной из-за тяжелой Второй мировой войны, где люди горели в танках, в подводных лодках и обмораживались в разгерметизированных самолетах, следствием чего стали ожоги и повреждения тканей. Также стало понятно, что успех определенно ждёт медицину в сфере пересадки почек, органа, который жизненно необходим для человека. Таким образом, трансплантационная иммунология развивалась достаточно интенсивно в течение всех сороковых и продолжалась в 50-е и 60-е годы.
Медовар был одним из руководителей целого направления в Оксфордском университете, где занимались проблемой трансплантации. С конца 30-х годов стало понятно, что существуют антигены тканевой совместимости, трансплантационные антигены, которые в зависимости от конфигурации могут привести к тому, приживётся ли часть новой кожи или нет. Это было очень важно, а также понятно, что эту проблему нужно решать.
На теоретическом уровне становилось ясно, что плод получает свои белки и гены наполовину от отца, а значит, он на эту половину не совместим с материнским организмом. Кроме этого, почему все происходит именно так, и бывают ли такие проблемы, которые могут привести к повреждению плода? Для Медовара беременность у млекопитающих и позвоночных была некоторой моделью, которую можно использовать для понимания процессов во время беременности, а также помочь разработать методы для обеспечения выживания трансплантата в организме реципиента.
Открытие резус-несовместимости и беременность
Однако, учёного интересовала проблема в целом: почему это происходит и как формируется? И поэтому он обратил внимание на ту ситуацию, которая интенсивно разбиралась и была во многом расшифрована уже в 40-х - проблема гемолитической болезни новорождённых, связанная с конфликтом по резус-фактору. В начале 40-х годов война во всю продолжалась, люди теряли кровь, её нужно было переливать, и вдруг стало понятно, что существует конфликт между донорами по резус-фактору. Потом оказалось, что конфликт по резус-фактору приводит в ряде случаев к рождению глубоко больного ребёнка, что возникает, когда у резус-отрицательной матери рождается резус-положительный плод.
На эту тему было огромное количество исследований, и уже во время войны эти исследования проводились во всех странах, а когда война кончилась профессор Экен из Пастеровского института разработал модели гемолитической болезни на животных, и затем открылись очень многие данные по этой проблеме. В своих исследованиях Медавар берёт гемолитическую болезнь как модель и разбирает её с разных точек зрения, но поднимается при этом до общего биологического значения – проблемы живорождения у всех млекопитающих. При этом тогда было известно только про наличие антител, а о процессе взаимодействия между клеточным и гуморальным иммунитетом тогда еще не знали.
Выводы Питера Медавара
С одной стороны он разбирает гемолитическую болезнь как болезнь антител, но сбрасывать со счёта, что тканевые антигены тоже могут быть задействованы, конечно нельзя. Нельзя упускать из вида возможность иммунизации фетальной ткани антигенами, и что они могут быть причиной разрушения плода. Он анализирует практически всю литературу, которая была и выходила по проблеме не вынашивания плода и бесплодия неясного генеза. Например, книга «Антитела и эмбрионы», где исследуется проблема беременности у диких кроликов, в выводах содержит данные, что в 30% случаев наступившая беременность не приживается и плод погибает внутри утробно. Медавар предположил, что у беременной женщины происходит точно также. Он разбирал различные проблемы, которые могут возникнуть при беременности и предложил их решение.
Итак, причинами, из-за которых плод не провоцирует обычную иммунологическую реакцию со стороны матери могут быть: анатомическое отделение плода от матери; антигенная незрелость плода; иммунологическая инертность матери.
Взгляд Медовара, который он изложил в своей статье в 53 году послужил началом интересных исследований. Начиная с этой статьи и благодаря его авторитету и возможностям, постепенно выделилось направление исследований, которое касалось непосредственно изучения того, что происходит внутри организма беременной женщины и почему выживает трофобласт.
Открытие важности иммунитета в развитии беременности и плода
И здесь нужно говорить о исследованиях Дэвида Кирбе, которыми он занимался в начале 60-х годов. Учёный довёл до совершенства подсадки эмбрионов крыс, мышей и кроликов в самые разные и неожиданные места: в яичко, под капсулу почки, под матку. В частности были показаны две вещи: для имплантации эндометрий не нужен, так как куда бы он их не подсаживал, получал нормальное развитие этих эмбрионов - они имплантировались и агрессивно вели себя по отношению к окружающим тканям. Одновременно он обратил внимание, что в ряде случаев не происходило дальнейшее развитие эмбриона и отделение трофобласта от внутренней клеточной массы. Основываясь на этих наблюдения, он одним из первых заключил, что для правильного развития эмбриона у млекопитающих важно правильное поэтапное взаимодействие между децидуальной оболочкой и трофобластом. Без данных взаимодействий вероятность сбоев очень велика. Ещё одна проблема, которую он обозначил, - реальные ограничения со стороны децидуальной оболочки при инвазии трофобласта. 
Но самым главным стало то, что начиная с самых ранних сроков беременности, организм видит антигены плода, а активная иммунологическая реакция, направленная в отношении антигенов трофобласта, обеспечивает успешное развитие беременности. До этого никто не мог этого понять.
А начиналось с того, что взвесь клеток трофобласта вводили в полость матки и оценивали состояние региональных пароортальных лимфатических узлов, которые принимают на себя иммунологические сигналы, идущие из полости матки. Оказалось, что они увеличивались после этого, то есть матка чётко реагирует на будущие отцовские антигены.
Эксперимент, который помог разгадать взаимоотношения иммунитета и беременности
Дальше Кирбе провёл серию исключительно красивых экспериментов: он взял две линии мышей, которые иммунологически очень плохо совместимы друг с другом, то есть две линии, которые активно отторгали трансплантаты при пересадке. Скрещивались две мышки одной чистой линии и сравнивались с гибридными, потомством между первой и второй линией, при этом оценивалась реакция лимфатических узлов, размер плаценты и размер плода. Оказалось, что если идёт иммунологическая несовместимость между отцовским и материнским организмом, то тогда реакция лимфатических узлов гораздо более активная. Во-вторых, вес плацент этих плодов гораздо больше и вес самих новорожденных мышат тоже оказался больше, чем при скрещивании чистой линии.
Результатом этого явилась гипотеза Кларка Кирбе, которая была сформулирована в 66 году. Она говорит о том, что при наступлении беременности очень важно активное распознавание антигенов тканевой совместимости отца, и это является определяющим моментом для успешного сохранения беременности.
Часть 2.Наследование генов гистосовместимости. Первая практика иммунизации кожным лоскутом.
