Мы продолжаем разговор, посвященный продолжению темы, связанной с гемостазом при беременности.
Если мы сведем весь комплекс реакций, которые так или иначе связаны с гемостазом, к тому, что образуется в конечном итоге, то мы видим, что из фибриногена, белка, который находится в растворенном состоянии, образуется фибрин.
Обратите внимание, если фермент тромбин образовался, он начинает «сшивать» имеющийся фибрин. Это происходит как обычная каталитическая реакция, когда есть катализатор, есть субстрат и есть продукт. Катализатором является фермент тромбин; субстратом является фибриноген; продуктом является белок фибрин.
Понятно, что если много субстрата фибриногена, то больше будет образовываться фибрина. Понятно, что если больше катализатора тромбина, то реакция будет идти более активно, а если меньше концентрация, то она будет идти менее активно.
Еще одна реакция, которая очень важна, и которую нужно знать: тромбин образуется из предшественника – протромбина, это второй фактор (Фактор II).
Это тоже очень важная реакция, которая идет независимо от того, каким образом происходит активация системы гемостаза. Она важна, потому что эти две реакции – образования тромбина, активного катализатора из протромбина, и образование фибрина из фибриногена – являются двумя ключевыми реакциями, которые мы должны понимать, чтобы иметь представление как работают препараты гепарина, когда нужно или не нужно их назначать.
Виды препаратов гепарина
Природный гетерогенный гепарин содержится в некоторых видах иммунных клеток, то есть его молекулярные цепочки имеют разную длину. Например, от 5 до 30 килодальтон (кДа). Понимаете, какая разница? Это гетерогенные молекулярные соединения, которые не имеют какой-то определенной стандартной длины. Из них можно выделить низкомолекулярные гепарины.Если не выделять эти низкомолекулярные гепарины, получается нефракционированный гепарин. К низкомолекулярным гепаринам относятся препараты Клексан, Фраксипарин, Фрагмин. Различных препаратов, низкомолекулярных гепаринов, много. А нефракционированные гепарины называют обычный Гепарин. Низкомолекулярные гепарины являются продуктом фракционирования нефракционированного гепарина.
Чтобы закончить вопрос с лечебным или терапевтическим воздействием низкомолекулярных и высокомолекулярных гепаринов, я хочу сказать, что есть десятый активированный фактор (Фактор Ха), который инактивируется низкомолекулярным гепарином.
Низкомолекулярные гепарины убирают действие этой цепочки. Они тормозят превращение протромбина в тромбин, потому что они блокируют только десятый активированный фактор (Фактор Ха).
Нефракционированные гепарины действуют на 2 фактора. Они действуют непосредственно на цепочку, инактивируют десятый активированный фактор (Фактор Ха) и инактивируют фермент тромбин.
А низкомолекулярные гепарины связаны только с воздействием на одну цепочку: они блокируют десятый активированный фактор (Фактор Ха).
И вот речь идет о серьезных нарушениях свертываемости, грозящей тромбозами. К серьезным состояниям относятся:
- большие хирургические операции;
- такие неврологические состояния, как риск инфарктов; состояния, связанные с сосудистой системой,
- различные операции на сосудистой системе – шунтирование, ишемическая болезнь сердца, которая грозит тромбозом коронарных артерий.
Такой группой препаратов идеально является группа низкомолекулярных гепаринов, которая для этих целей и использовалась.
Более высокая биодоступность;
более высокая предсказуемость действия;
более широкий терапевтический диапазон, в плане дозировок;
меньший риск передозировки препарата, способной вызывать тяжелое кровотечения, то есть, перевести состояние из гиперкоагуляции в неуправляемую гипокоагуляцию.
Здесь очень хорошо подходит низкомолекулярный гепарин.
Недостатком низкомолекулярных гепаринов является то, что они практически не действуют на цепочку окончательного тромбина. Если внутри организма человека идет активация тромбина, то на тромбин низкомолекулярные гепарины не действуют. Но на них достаточно активно действует нефракционированный гепарин, содержащий более длинные цепочки. Не будем об этом сейчас говорить подробно, но именно они обеспечивают инактивацию самого тромбина. Мы сейчас поймем, почему это важно.
Посмотрите, пожалуйста, что собой представляют молекулы фибриногена. Это достаточно сложные молекулы, состоящие из сложно переплетенных трех различных цепей: это альфа, бета и гамма.
Наиболее значимым процессом, связанным с акушерством, является то, что на уровне плаценты происходит отложение фибриноида. Эти отложения фибриноида несколько нарушают перфузионную способность плаценты, потому что плацента обеспечивает обмен между двумя организмами – организмом внутриутробного ребенка и организмом матери. Эти нарастающие отложения фибриноида являются фактором старения плаценты. Фибриноид – это длинные нити, молекулы фибрина, с включенными в эту сеть клетками: умирающими и умершими. Основа фибриноида – это белок фибрин, а не какие-то особые молекулы. Именно белок фибрин. Это – базовые вещи, касающиеся гемостаза, о которых мы с вами должны говорить.
У пациенток, которым назначается терапия, связанная с гемостазом:
- были невынашивания беременности на малых сроках.
- возможно, были неудачные попытки ЭКО, поэтому назначается гормональная поддерживающая терапия, когда даже при нормальном исходном свертывании крови, идет гиперкоагуляция за счет высоких доз эстрогена, который назначается. Это еще одна категория пациентов.
- пациенткам, имевшим ранее, во время других беременностей, предшествующих беременностей, задержки внутриутробного роста плода, там, где было нарушение плацентарной функции.
- пациенткам, у которых есть высокий риск преэклапмсии. Некоторые пациентки с тяжелой преэклампсией, возможно, раньше перенесли операцию кесарева сечения, искусственное прерывание беременности по медицинским показаниям, иногда даже в 20-21 неделю, потому что так тяжело протекает беременность, что сама беременность начинает угрожать жизни пациентки.
- пациенткам, у которых в анамнезе в прошлом были такие тяжелые осложнения, как антенатальная гибель плода.
Играют ли механизмы гемостаза какую-то роль в вынашивании на маленьком сроке беременности? Практически их роль очень небольшая.
Посмотрите, пожалуйста, что происходит на больших сроках беременности.
Если говорить о беременности в длительной перспективе, допустим, что она только началась, а мы думаем о том, что будет в 28-30 недель беременности; если у нас имеются основания думать о том, что есть причины, которые могут приводить к более быстрому старению плаценты, в том числе, исходя из различных данных анализов, связанных с гемостазом, то, безусловно, влияя на систему гемостаза, мы слегка сдвигаем это равновесие. Мы уменьшаем свертываемость крови у матери, для того чтобы затормозить процесс отложения фибриноида на уровне плаценты.
А чего мы добиваемся на ранних сроках беременности, господа? Посмотрите, пожалуйста. Это внутренний слой слизистой оболочки матки во время беременности. Условно – полость матки вверху.
Это – основной слой децидуальной оболочки. Децидуальная оболочка (или отпадающая оболочка) – так называется эндометрий, выстилка матки во время беременности. Посмотрите, пожалуйста, внутри стенки матки изображен некий зеленый слой. Что это такое? Зеленым изображен слой клеток трофобласта, который не связан с ворсинами. Это клетки, которые отделяются от плаценты, заходят внутрь артерии матки, это спиральные артерии, которые питают эту плацентарную площадку и замещают собой не только выстилку артерий, но и замещают собой мышечный слой спиральных артерий.
То есть спиральные артерии нагнетают кровь в межворсинчатые пространства. И тогда эта артерия прекращает реагировать на любые факторы, которые вызывают спазм артерии. Идет сигнал внутри материнского организма на повышение давления. Давление повышается за счет того, что спазмируются артерии по всему организму. Но те артерии, которые питают плацентарное ложе, питают плацентарную площадку, не сжимаются, потому что разрушен мышечный слой клетками плода, клетками трофобласта, и разрушена поверхность эндотелия.
Все это замещено вот этим экстравилёзным трофобластом.
Вот это – нормальный процесс. Он начинается, в основном, в 7-8 недель беременности, и заканчивается на 15-16 неделе.
Если этот процесс ремоделирования спиральных артерий проходит правильно и благополучно, тогда такая беременность вряд ли осложнится такими проблемами, как задержка внутриутробного роста плода или поздний токсикоз преэклампсии.
То, что сейчас у нас называют преэклампсией -по нашей современной действующей в Российской Федерации терминологии.
Если же этот процесс проходит неполноценно, что мы получаем? Мы получаем то, что маточные артерии продолжают существовать в неизмененном состоянии внутри слизистой оболочки матки. Это очень плохо. Если нет сигнала со стороны плода к сосудистому спазму, то тогда это закончится тем, что мы получим задержку внутриутробного роста плода в чистом виде. Тогда, когда потребности плода начнут резко возрастать, возможности плаценты не будут давать этого. То есть на больших сроках беременности мы будем получать задержку внутриутробного роста плода.
Посмотрите, пожалуйста, на рисунок. Если мы предполагаем, что у данной пациентки есть повышение риска нарушений на больших сроках беременности, то лечение должно быть в первом триместре беременности. Оно напрямую никак не связано с гемостазом. И если будет назначаться только лечение, направленное на гемостаз, мы будем получать что? Лечение проводится, а осложнения возникают.
К нам обращались такие пациентки и продолжают обращаться, когда вроде бы перепробовали всё. Ходили в различные клиники, наблюдались, обследовались. У них находили отклонения в гемостазе, корректировали эти отклонения в гемостазе, но, тем не менее, ситуация повторялась. Ранняя преэклампсия приходила вновь, ранние осложнения, связанные с задержкой роста внутриутробного плода, антенатальная смерть плода повторялись. Потому что били в «одну точку». Связывали все только с гемостазом, коррекция направлялась только на гемостаз и больше ни на что. И мы получаем проблему. Вот на что я хочу обратить ваше внимание.
Когда мы назначаем лечение в первом триместре беременности, оно направлено не столько на гемостаз, сколько на недопущение вот этих двух картинок: средней картинки и той, которая справа. А оно направлено на то, чтобы обеспечить вот этот процесс, максимально активно. При этом неспециалисту, тому человеку, который не понимает о чем речь, может показаться, что те назначения, которые делают, связаны с гемостазом. А они с гемостазом не связаны.
Первое, что я хочу сказать. Оказалось, что на этот процесс очень хорошо работает комбинация, традиционная, из низкодозированного аспирина. Он является основным препаратом, который потенцируется дополнительно назначением гепарина. Сейчас вы поймете почему. Я покажу, объясню, почему это происходит. Но если мы исключаем из этой схемы аспирин, то в наиболее тяжелых случаях, вы не получите никакого эффекта. Это ключевой момент, который должен понимать каждый пациент.
Мы не коррегируем гемостаз, назначая аспирин + низкодозированный гепарин. Мы не на гемостаз воздействуем. Мы воздействуем на эти сложные процессы, связанные с взаимодействием двух организмов. Это обусловлено различными факторами, связанными с участием различных клеточных структур в иммунных и воспалительных реакциях. Сейчас я поясню.
Посмотрите, пожалуйста. На этом слайде platelet, это английское обозначение тромбоцита; пластинка.
Тромбоциты участвуют не только в реакциях, которые связаны со свертыванием крови, но они принимают активное участие в реакциях, связанных с воспалением. Когда мы назначаем низкодозированный аспирин, влияющий на свертываемость крови, с одной стороны, путем снижения агрегации тромбоцитов - смысл лечения заключается не в свертывании крови. Наша задача – не допустить избыточного снижения свертываемости крови. Наше лечение направлено на то, чтобы не допустить участия тромбоцитов в этих провоспалительных реакциях.
Казалось бы, препарат связан с гемостазом, но лечение направлено не на гемостаз. Возможно, это немного сложно для понимания, но я пытаюсь говорить просто об очень сложных вещах. Очень много сейчас упрощаю, для того чтобы вы понимали о чем идет речь.
Гепарин.
Какова его роль, его значение, когда мы назначаем его как фактор, который потенцирует действие Тромбо АСС (в очень маленьких дозировках)? Мы снижаем свертываемость крови? Мы можем чуть-чуть снизить свертываемость крови. Но чуть-чуть. Наша задача не снижение свертываемости крови. Наша задача заключается в том, что мы используем действие гепарина, который, как, оказалось, имеет влияние не только на свертывающую систему крови. Он влияет и на выживание клеток трофобласта.
Я открыл здесь одну из статей. Статья 2006 года. Это было большое английское исследование, инвитро. Исследователи смотрели, как гепарин предотвращает программированную клеточную смерть у клеток трофобласта человека. Оказалось, что гепарин участвует в целом ряде реакций, связанных с высвобождением различных провоспалительных факторов. Это мы используем гепарин в лечебных целях, как фактор, связанный именно со свертыванием крови. Физиологически внутри организма он выполняет совершенно другие функции, которые не связаны со свертыванием крови. Мы просто используем одно из действий гепарина, когда мы используем его для снижения свертываемости крови.
Оказывается, что мы назначаем препараты, которые так или иначе связаны со свертыванием крови, но не с целью снижения свертываемости крови. Мы используем эти препараты для того, чтобы сместить равновесие между провоспалительными факторами и противовоспалительными факторами на уровне формирующейся плаценты, для того чтобы на малых сроках беременности плацента заложилась правильным образом.
Роль гемостазиограммы
И тогда становится понятна роль гемостазиограммы на ранних сроках беременности. Роль гемостазиограммы на ранних сроках беременности заключается в том, чтобы не допустить избыточного назначения этих препаратов. Мы назначаем маленькие дозы аспирина, безопасные для плода, и маленькие, буквально гомеопатические дозы гепарина, для того чтобы не допустить реакций, которые могут привести к неправильной плацентации.И если у пациентки есть различные так называемые тромбофилические факторы, тогда, возможно, дозировки будут немного больше, или комбинация препаратов будет несколько другой. Но смысл заключается именно в этом: на ранних сроках беременности гемостазиограмма является исследованием, направленным на то, чтобы не пропустить на фоне назначаемой терапии сниженного свертывания крови.
А что мы видим на практике?
Приходит к нам в Центр иммунологии и репродукции пациентка. Мы этими вещами занимаемся уже больше 20 лет. Мы разрабатываем схему, которая позволит максимально предотвратить развитие осложнений либо на ранних сроках беременности, либо на больших сроках беременности. И очень часто мы видим, что она приходит в другое медицинское учреждение, где на эту схему смотрят так: «Что-то Игорь Иванович там «нарисовал» (или кто-то другой из врачей Центра). Ну почему так? Лучше не так... Давайте мы сделаем вот это, отменим вот это. Зачем вам Тромбо АСС? Посмотрим агрегацию тромбоцитов. Видите, она у вас снижена. Зачем мы будем вам все это назначать?»
Полностью перевирается вся эта схема. В результате из схемы исчезают сначала препараты аспирина, потом пациентка сдает гемостазиограмму, причем, часто оказывается, что у нее никаких факторов тромбофилии нет. Нет и никаких отклонений со стороны гемостазиограммы. И врачи говорят: «Полностью все отменяем! Вы абсолютно здоровый человек! Зачем вам всё это назначено было?»
И в результате теряется драгоценное время на первых неделях беременности, и мы получаем осложнения уже на больших сроках.
Мы назначаем низкие дозы аспирина + препараты гепарина или только препараты гепарина, в зависимости от того, какая ситуация, отталкиваясь от показателей свертываемости крови. И стараемся придерживаться достаточно низких доз, минимально необходимых доз, для того чтобы не вызвать состояния искусственной кровоточивости. Это очень важный момент!
Тромбин
Вот еще хороший слайд. Это из статьи, вышедшей относительно недавно. Она вышла в одном из западных журналов. Статья 2016-го года. Статья для анестезиологов, которые могут сталкиваться с беременными женщинами.
Посмотрите, что происходит. Внешний и внутренние пути активации свертывания крови. Когда просто идет тканевое повреждение и освобождается тканевой фактор, запускается реакция, приводящая к активации всей цепочки, которая приводит, затем уже, к образованию тромбина. Это называется «малый тромбиновый взрыв».
Факторы, которые образуются в результате активации системы свертывания крови плазмы, дальше приводят к активации тромбоцитов. Когда подключается эта вторичная активация тромбоцитов, это называется «большой тромбиновый взрыв».
То есть, если вы не учитываете фактор тромбоцитов, когда назначаете ваше лечение, то, соответственно, этот «большой тромбиновый взрыв» может перекрыть все те лечебные задачи, которые вы ставите перед вашей терапией, и вы будете получать проблемы. Потому что, если вы не учитываете фактор тромбоцитов, исключаете из схемы назначений низкодозированный аспирин, соответственно, будете получать этот «большой тромбиновый взрыв».
В результате мы будем получать состояние избыточного отложения фибрина.
Посмотрите, пожалуйста. Мы в течение всей нашей сегодняшней лекции, говорим по поводу того, что система гемостаза не является системой, «висящей в воздухе», что она взаимодействует с системой факторов воспаления, с системой тканевого взаимодействия между трофобластом и слизистой оболочкой матки, материнским организмом.
Но, оказывается, что сам вот этот специализированный фермент тромбин, который образуется, он также выполняет целый ряд важных функций внутри организма матери.
Тромбин влияет не только на реакцию образования фибрина из фибриногена, но он также принимает участие в активации целого ряда факторов, которые приводят к развитию преждевременных родов или к преждевременному разрыву оболочек плода.
Нефракционированный гепарин
Высокая активация тромбина является фактором, влияющим на состояние, которое связано с гипертонусом матки. Если нам нужно выключать непосредственно тромбин, то низкомолекулярными гепаринами мы обойдемся только частично. Низкомолекулярными гепаринами мы будем гасить только вот эту цепочку, цепочку превращения протромбина в тромбин. Но мы никак не будем влиять на конечный фактор – тромбин, который вызывает преждевременное излитие околоплодных вод, запуск механизма преждевременных родов. И тогда нужно назначать нефракционированный гепарин.И опять, с чем приходится сталкиваться нашим специалистам, специалистам Центра иммунологии и репродукции. Мы учитываем все эти нюансы, подбираем для пациентки индивидуализированную схему препаратов, причем, на первый взгляд может показаться, что двум разным пациенткам назначена одна и та же схема. На самом деле это не так. Все дело в деталях, понимаете? «Дьявол кроется в деталях!». Если вы не учитываете эти детали, то будете получать проблемы.
И вот, Игорь Иванович назначает нефракционированный гепарин, эти назначения попадают на стол врачу другого учреждения, а там говорят: « Что за ерунда! Это же девятнадцатый век! Вообще, что это такое? Что, Гузов не знает, что существуют низкомолекулярные гепарины?».
Нет, господа! Если нам нужно, если мы видим, что в процессе всех проблем, которые возникали у пациентки во время предыдущих беременностей, имела место активация тромбина, то есть это могли быть состояния: отслойка плаценты в 16-17 недель беременности, на малом сроке; прерывание беременности на малом сроке (в начале второго триместра беременности), в 15-17 недель беременности – это совершенно другие механизмы, отличные от тех, которые лежат в основе выкидышей на малых сроках.
Вот здесь как раз нам может понадобиться дополнительная роль нефракционированного гепарина, и мы об этом говорили, о том, что интерес к нефракционированному гепарину сейчас возрастает.
Копеечный препарат, который дешевле в десятки раз, даже в сотни, чуть ли не в тысячу раз дешевле, чем низкомолекулярные гепарины, он оказывает иногда гораздо более важное воздействие, потому что мы учитываем фактор активации тромбина, как фактора преждевременных родов.
Чтобы проиллюстрировать мои слова, я открыл несколько статей, особенно много статей было в «сером журнале», посмотрите: статья авторов из Нью-Йоркского медицинского института «Тромбин усиливает индукцию клеток эндотелия / эндометрия человека, индуцированного либо полисахаридами».
Если есть какой-то фоновый воспалительный процесс, а мы знаем, что фоновые воспалительные процессы играют огромную роль в активации механизмов, приводящих к ослаблению прочности хориона, к преждевременному излитию околоплодных вод, к активации преждевременной родовой деятельности. Вот, пожалуйста, большая статья по поводу того, как работает тромбин как фактор, который является кофактором запуска преждевременных родов.
Вот еще одна статья. «Ранний второй триместр». Это та ситуация, когда мы часто назначаем нефракционированный гепарин абсолютно сознательно, для того чтобы предотвратить риск развития преждевременной родовой деятельности. Здесь смотрели так называемый тромбин - антитромбин комплексы (ТАТ), которые повышаются и являются достаточно чувствительным анализом, характеризующим активацию тромбина.
Исследования относительно недавние, из Южной Кореи. Они показали, что именно повышение уровня этих комплексов тромбин – антитромбин (ТАТ), которые косвенно характеризуют активность тромбина внутри организма женщины, является фактором, приводящим к повышению риска преждевременных родов.
Этих статей много. Я отобрал вам, чтобы просто показать. Вот из «серого журнала»: «Является ли активация тромбина предсказателем для последующих преждевременных родов». Это «серый журнал» – "American Journal of Obstetrics & Gynecology". Там была целая серия очень интересных статей. Это 2012 – 2015 годы. «Серый журнал» всерьез разрабатывал эти вещи и показывал, что именно активация тромбина является во многих случаях и патогенетическим фактором, и фактором предсказательным , что существует вероятность преждевременных родов до излития околоплодных вод.
Потому что, когда воды изливаются, там есть фибронектин и так далее, эти местные факторы, которые акушеры в родблоке используют для различных вещей, или идет раскрытие шейки матки – а до раскрытия шейки матки активность тромбина является очень значимым.
Вот опять «серый журнал». «Проспективные исследования активации тромбина во втором триместре беременности и преждевременные роды». Если вам нужно подавить активность тромбина, с точки зрения предотвращающего фактора, вы можете использовать низкомолекулярные гепарины, но тогда тромбин будет как бы косвенно воздействовать только на десятый активированный фактор (Фактор Ха). На сам тромбин вы не воздействуете. Но небольшие дозы нефракционированного гепарина позволяют вам подавлять активность тромбина, то есть фактора, который вызывает повышение риска преждевременных родов.
Все эти вещи говорят о том, что эти аспекты сложны, но если их структурировать и пытаться донести более понятным, наглядным образом, то надеюсь, что эти вещи все же вам в какой-то степени понятны. Понятны те аргументы, те задачи, которые мы преследуем, когда мы назначаем тот или иной вариант лечения.
Поэтому, я призываю вас, коллеги, доверять тем подходам, которые у нас существуют! Мы так устроены, наш Центр. Изначально, когда мы организовывались, мы старались смотреть на перспективу. Мы стараемся смотреть на 20 лет вперед.
Когда мы стали проводить лечение комбинацией низкодозированного аспирина и гепарина, мы еще даже до появления низкомолекулярных гепаринов получали очень хорошие результаты: и по профилактике поздних осложнений, и по вынашиванию беременности на малых сроках.
Когда все увлеклись чистой статистикой, мы уже говорили о том, что называется молекулярным акушерством, молекулярной гинекологией.
И это молекулярное акушерство, молекулярная гинекология сейчас идут как мощный тренд, который называется трансляционной медициной. И уже появились кафедры трансляционной медицины и в наших медицинских вузах. Это очень хорошо.
Сейчас мы говорим о системной биологии, об использовании механизмов системной биологии, что будет значимо через 10-15 лет. Можете посмотреть, я надеюсь, что через 10-15 лет мы еще будем существовать, будет наш эфир, и всё это можно будет найти в сети. Потому что, как вы знаете, в сети ничего не исчезает. И вы убедитесь, что мы абсолютно правы, когда говорим о важности системной биологии, подходов, которые связаны с системной биологией, для того чтобы было доступно и детализировано назначение индивидуализированного обследования и индивидуализированного лечения.
Для определения индивидуальной программы обследования и профилактики невынашивания беременности требуется консультация врача акушера-гинеколога. В нашем центре осуществляется ведение беременности при
проблемах с гемостазом
Есть вопросы? Задавайте в комментариях!
