Вопрос по поводу генов цитокинов: "Что это такое?"
Отвечает Игорь Иванович Гузов , акушер-гинеколог, к.м.н., основатель "Центра иммунологии и репродукции".
Это очень интересный вопрос, и очень интересный блок полиморфизмов. Начинали мы его как довесок к обследованию, которое называется иммунограммой. То есть иммунограмма показывает, нет ли у вас, внутри вашего организма, повышенной агрессивности иммунной системы, которая может нарушить имплантацию или плацентацию на ранних сроках.
Вот основная задача, которую выполняет иммунограмма при обследовании при бесплодии, невынашивании беременности или неудачных попытках ЭКО.
Иммунограмма у нас идет в том виде, в каком мы ее делаем, очень давно, то есть это где-то со второй половины 90-х годов.
Во время одной из конференций, на которой я читал лекции, мы общались с нашими друзьями. Была такая группа очень продвинутых генетиков и иммунологов, и мы сели и начали обсуждать вот этот вопрос. И они говорят: «Ребята, почему вы не смотрите вот эти гены цитокинов?» И я тогда задумался.
Что такое цитокины
Цитокины - это факторы иммунной системы, которые вырабатываются клетками иммунной системы. Действуют в основном на коротком расстоянии, то есть это ауто-, паракринный уровень. Но есть небольшое системное действие: они синтезируются определенными клетками иммунной системы. Различных цитокинов очень много, и там же, собственно говоря, в месте иммунного ответа они и потребляются, и рецепторы к ним определенным образом образуются и синтезируется, и так далее.
Анализ на полиморфизм генов цитокинов
И вот, собственно говоря, 4 вида цитокинов мы взяли за основу, где-то с 2003 года у нас эта программа идет в том виде, в каком она сейчас. Туда входят 4 различных гена.
Ген интерлейкина-1.
Мы смотрим провоспалительный вариант гена интерлейкина-1, синтез этого фактора направляет иммунный ответ по клеточному пути. Идет разделение на Th1 лимфоциты-хелперы и Th 2, в зависимости от того, какой цитокин -интерлейкин-1 или интерлейкин-2 - является для них доминирующим. Если есть высокий синтез интерлейкина-1, то, соответственно, пациентка попадает в группу риска по провоспалительному ответу. И при прочих равных условиях здесь это является очень важным фактором для принятия правильного решения, с точки зрения тех рисков, которые мы должны устранять: нужны или не нужны иммуноглобулины, как часто и в какой дозе их капать и так далее. То есть это очень очень значимый показатель.
Рецепторный антагонист интерлейкина-1
Это второй ген, который мы смотрим внутри нашего блока цитокинов, и это очень интересный показатель, тоже провоспалительный. Дело в том, что есть интерлейкин-1, который когда выделяется, вызывает кучу всяких проблем внутри вашего организма, в частности, он отвечает за подъем температуры, за все эти термически реакции, которые идут. А у этого интерлейкина-1 есть близнец, который называется рецепторный антагонист интерлейкина-1.
По своей структуре он очень похож на интерлейкин-1, и он связывается с рецепторами интерлейкина-1. Но связываясь с рецепторами интерлейкина-1, он полностью выключает действие интерлейкина-1. Он занимает этот рецептор, не пускает туда интерлейкин-1. Это является противодействием эффекта интерлейкина-1. Это та роль, которую выполняет так называемый рецепторный антагонист интерлейкина-1.
И существует вариант гена, когда синтез рецепторного антагониста интерлейкина-1 происходит в гораздо меньшей степени в организме, в ответ на запуск иммунного ответа. И тогда (при прочих равных условиях) рецепторного антагониста интерлейкина-1 меньше, и действие интерлейкина-1 происходит гораздо более активным путем.
И если мы имеем вот этот провоспалительный рецепторного антагониста интерлейкина-1, это тоже является очень важным фактором, который может мешать.
Туморнекротический фактор
И в эту же группу провоспалительных генов цитокинов входит третий фактор из полиморфизмов генов цитокинов - это туморнекротический фактор. То есть это фактор некроза опухолей альфа, это тоже очень интересный фактор, который играет колоссальную роль в запуске провоспалительных реакций. Если у женщины есть более высокие показатели, которые говорят о более высокой активности этого туморнекротического фактора, это тоже является очень значимым моментом, и мы это учитываем.
Интерлейкин-4
И 4-ый ген из этого блока факторов полиморфизма генов цитокинов это интерлейкин-4. Очень интересный фактор. Если вы посмотрите на наш бланк, там написано «противовоспалительный цитокин». Что это означает? У носителей этого противовоспалительного полиморфизма есть целый ряд положительных моментов. Они обладают очень малой вероятностью заболеть системной красной волчанкой, аутоиммунным гепатитом, ревматоидным артритом, хроническим аутоиммунным тиреоидитом и так далее. То есть это тот вариант гена интерлейкина-4 является защитным вариантом, который резко снижает вероятность развития аутоиммунных заболеваний у человека.
Почему мы его туда включили? На том этапе, когда мы делали эту панель, мы просто смотрели статистически те гены, которые ассоциированы с невынашиванием беременности. И по некоторым данным вот этот защитный полиморфизм интерлейкина-4 ассоциирован с невынашиванием беременности.
И сейчас мы переосмысливаем эту панель, скорее всего, эта панель немножко изменится и где-то расширится.
Значение анализа на полиморфизм генов цитокинов
Но что интересно? Когда мы начинаем анализировать эти гены цитокинов вне контекста иммунограммы, получается очень интересная вещь. Дело в том, что при нарушениях беременности, когда идет проблема или с невынашиванием беременности или с бесплодием, или с неудачными попытками ЭКО, как правило, идет комбинация трех факторов: это гемостаз, это сосудистые вещи, которые важны, и различные воспалительные реакции.То есть, как правило, всегда есть 3 компонента, которые так или иначе в разных комбинациях друг другом связаны, и наша задача это всё правильным образом оценить. Сейчас у нас проводится достаточно большая работа по правильной оценке комбинации тех факторов, которые мы находим по различным генам.
И поэтому, если вы идете куда-то и издаете анализ, который называется «генетическая карта здоровья», или еще как-то называется, и если вы были у меня на консультациях, вы знаете, я даже не смотрю никогда в эту генетическую карту. Потому что это поверхностно: просто по каждому гену есть какой-то выборочный текст, и ты читаешь этот текст, а у тебя «волосы дыбом стоят»: сплошные заболевания, сплошные риски и так далее. Это ни о чем, понимаете? Это просто как статья из учебника, по каждому из этих генов дано 1-2 абзаца по поводу того, какие проблемы возможны или невозможны. И вы совершенно не имеете возможности применить это к той реальной ситуации, которая есть у вас.
Мы сейчас у себя проводим очень большую работу, и наши врачи научились анализировать эти все показатели в комплексе. То есть вы приходите с этими анализами, и мы смотрим, почему могла у вас случится эта ситуация.
Допустим, у вас 3-я группа крови, значит, более высокая активность фактора фон Виллебранда и VIII фактора. У вас есть полиморфизм по XI фактору? Значит, будет высокая концентрация 11-го фактора. У вас идет активация системы внутреннего пути свертывания крови, одновременно у вас идет неблагоприятный вариант полиморфизма PAI- 1 4G/4G, на который тоже очень часто врачи привыкли не обращать абсолютно никакого внимания, потому что он очень часто встречается. И дальше вдруг мы видим, что у вас еще и неблагоприятный вариант по гену PLAT, то есть это тканевой активатор плазминогена. Мы получаем ещё больший риск проблем, который связан уже с нарушением фибринолиза…
И мы тогда будем получать довольно-таки любопытную ситуацию, которая связана с тем, что у вас будет идти нарушение плацентарной функции, а Д-димер не будет расти, и никто не будет понимать, почему у вас это всё происходит. А если мы видим еще какой-то провоспалительный вариант интерлейкина-1, и еще дополнительный вариант, допустим, неблагоприятную форму ангиотензин-конвертирующего фермента, тогда становится ситуация понятна.
То есть понятно: почему всё это развивается, как это лечить. Можно сделать анализ крови, мы увидим почти стопроцентно высокие цифры С-реактивного белка во время беременности, гораздо более высокие, чем они обычно бывают, и назначим соответствующее лечение.
Поэтому вот эти гены исключительно важны, они исключительно интересны, но интерпретировать их может только тот специалист, который специально подготовлен в интерпретации этих генов.
Я надеюсь, что наши программы помогут обучению врачей, ради этого, собственно говоря, мы проводим эти наши эфиры: чтобы обучить врачей, чтобы они могли читать эти гены.
Безусловно, по этим всем генам и интерпретациям различных комбинаций факторов мы можем находить и антенатальную смерть плода, и задержку внутриутробного роста плода, и преэклампсию, и бесплодие, и неудачные попытки ЭКО. У нас уже есть стереотипы всех этих конфигураций генов, которые мы обычно видим. И мы достаточно хорошо всё это читаем. А если ты понимаешь, с чем это связано, тогда достаточно легко и предотвращать. Назначаешь соответствующую адекватную терапию, которая позволит это всё дело убирать, и беременность проходит совершенно спокойно.
В нашей лаборатории ЦИР, которая начиналась в 1996 г. как инновационная лабораторная программа для пациентов клиники «Центр иммунологии и репродукции», вы можете сдать анализы на полиморфизм генов цитокинов и полиморфизмы генов сосудистого тонуса, а также большой спектр анализов, позволяющих оценить участие ауто- и аллоиммунных факторов в нарушении репродуктивной функции у женщин и мужчин.
