Ответы на ваши вопросы в передаче "В ЦИРе и в мире". Отвечает Игорь Иванович Гузов, акушер-гинеколог, к.м.н., основатель Центра иммунологии и репродукции.
Вопрос кажется сложным, но на самом деле он не такой сложный для того, чтобы внимательный слушатель мог понять как всё работает.
Врачи, наверное, это знают и так, но я хотел бы просто еще раз пройтись по проблеме Д-димера во время беременности.
Проблема очень часто заключается не в том, что действительно есть какие-то сложности или отклонения в течение беременности, а (как я вижу эту проблему) она заключается в том, что врачи очень часто ориентируются исключительно на показатель Д-димера. И в результате этого очень часто идет неправильная тактика во время беременности: когда Д-димер, как один единственный показатель гемостаза, начинают лечить. И лечить всё более возрастающими дозами препаратов гепарина ряда.
Так что иногда возникают такие ситуации (и мы их видим), когда дозы препаратов гепаринового ряда настолько велики, что фактически мы получаем состояние, опасное по кровотечению. И вот об этом всегда нужно помнить и понимать Д-димер в контексте общего состояния гемостаза и целого ряда других клинических показателей, которые так или иначе могут быть связаны с гемостазом.
Прежде, чем нам разбирать, какое значение имеет показатель Д-димер, я хотел бы показать картинку для того, чтобы можно было проиллюстрировать, что происходит в процессе свертывания крови. Итак, посмотрите, пожалуйста: вот существует белок фибриноген. То есть это белок, имеющий короткую цепочку и (как большинство белков) абсолютно растворимый. То есть он не выпадает в осадок, а просто свободно циркулирует в крови. И у этого белка, фибриногена, есть домен D, домен Е и так называемый C-терминал (это связано уже с самой цепочкой ДНК - то, как выстроены аминокислоты). И посмотрите, пожалуйста, процесс свертывания крови достаточно сложен; и возможно, если вы смотрели на различные схемы, показывающие как запускается свертывание крови, вы видели цепочку из различных факторов, которые выстраиваются в достаточно сложную схему: один активирует другой, они могут взаимодействовать друг с другом, образовывать цепочки обратных связей…
Но, если посмотреть что в происходит в итоге всей цепочки активации каскада свертывания крови внутри плазмы человека, то есть внутри крови, то вся эта цепочка заканчивается образованием фермента тромбина.
То есть тромбин - это фермент, белок, который является катализатором химической реакции. Сутью этой химической реакции является полимеризация фибриногена. Вот посмотрите, пожалуйста: были маленькие молекулы фибриногена, которые свободно циркулировали в крови. И вдруг запустилась активация свертывания крови, и в результате этого появился фермент тромбин. И вот из этих маленьких молекул фибриногена образуются длинные цепочки, то есть образуется полимер. Как из глюкозы образуется крахмал, так же из этих отдельных кирпичиков молекул фибриногена образуются длинные нити белка фибрина, который является основой кровяного сгустка.
То есть, когда у нас возникает кровотечение, для того чтобы организм не истек кровью существует вот этот механизм образования кровяного сгустка: закрыть кровоточащую поверхность, прекратить кровотечение. И основой этого кровяного сгустка в итоге всех этих сложных реакций, которые происходят в организме, является образование белка фибрина. Это длинный белок, образующий нити; эти нити сворачиваются в сложные клубки, которые как сетка ловят эритроциты и другие клетки крови, но в основном, конечно, эритроциты – так как это основная клетка, циркулирующая в крови. Образуется такой объемный сгусток, который закупоривает просвет кровоточащих капилляров, и кровотечение останавливается. Всё: фибрин закрыл кровотечение, то есть оно остановилось! А что происходит дальше?
Практически одновременно с этим процессом идет процесс фибринолиза, то есть, когда острая ситуация прошла, когда рана закрылась, когда организм защитил себя от кровопотери - сразу начинаются процессы регенерации. Тот орган, в котором было повреждение, начинает восстанавливать свое кровоснабжение, потому что оно необходимо. Восстанавливается стенка сосудов, появляются новые капилляры, всё идет заново… Что же делается с этим фибрином, который теперь уже не нужен?
И вот этот фибрин начинает разрушаться. Это осуществляется уже другой системой, которая называется фибринолитической. Там основной фермент - плазмин, который начинает разрезать вот эти длинные молекулы образовавшегося фибрина на мелкие фрагменты, которые уже дальше уходят в кровоток, и дальше утилизируется внутри организма. И вот этими фрагментами и является Д-димер.
Почему Д? «Д» - домен, и «димер» - потому что внутри вот этой молекулы Д-димера существует 2 фрагмента бывших молекул фибриногена. На этой нижней части картинки показано, что в итоге получаются вот такие коротенькие молекулы, которые представляют из себя 2 связанных друг с другом обломка молекулы фибриногена. То есть Д-димер появляется в крови тогда, когда в ней образуется кровяной сгусток.
То есть мы не можем замерить фибрин внутри крови, потому что фибрин выпадает в осадок там, где образуется сгусток. Но зная, что параллельно с процессом тромбообразования сразу же запускается процесс растворения кровяного сгустка, который будет сопровождаться повышением концентрации молекул Д-димера, по вот этой всей динамике основных показателей (которые мы можем посмотреть, просто взяв у человека анализ крови), мы и можем примерно оценить то, что внутри организма происходит процесс тромбообразования.
И Д-димер во время беременности физиологически растет потому, что когда устанавливается плацентарное кровообращение, со стороны материнского организма нет капиллярного звена в этой зоне. То есть в любой точке организма, кроме беременной матки,
артерии, которые идут от сердца и несут кровь, обогащенную кислородом, разделяются на всё более мелкие веточки. И в конце они разделяются на совсем тоненькие веточки артерий – артериолы. А они разделяются на капиллярную сеть (капиллярная - значит волоскообразная), то есть на очень тонкие сосудики, через которые протискиваются по одному эритроциты (клетки красной крови), отдают в ткани кислород, забирают углекислый газ. Дойдя до лёгких, эти эритроциты отдают свой углекислый газ, получают кислород, и таким образом все ткани, которые кровоснабжаются, постоянно получают достаточное количество кислорода.
После того, как эритроциты прошли через капилляры, они собираются в мелкие венозные веточки – венулы, которые объединяются в вены, и таким образом кровь доставляется по венозной системе в сердце. Из сердца идёт в легкие, обогащается кислородом, и так обеспечивается постоянный обмен газов внутри организма.
Много великих людей (все знают Гарвея и других) занимались изучением циркуляции крови, и доказали непрерывность сосудистой стенки. То есть нет такого, что кровь куда-то изливается, потом собирается. Нигде, кроме как в беременной матке плацентарных млекопитающих! Потому что когда образуется плацента, бластоциста, этот маленький человечек, который образовался внутри организма женщины из соединения яйцеклетки и сперматозоида, на этапе примерно в 200 клеток внедряется в слизистую оболочку матки. У него идет своя ферментная протеолитическая активность: вначале он просто растворяет поверхностный эпителий слизистой оболочки матки, и внедряется внутрь. А дальше ему нужно питаться, и поэтому он растворяет стенку капиллярных сосудов. Капиллярное звено исчезает, и вот то, из чего формируется плацента, начинает омываться материнской кровью. Этот маленький человечек начинает питаться из этой крови, то есть начинает из материнской крови получать питательные вещества, кислород, отдавать туда продукты своего обмена и углекислый газ. То есть он растворил стенки, и практически свободно омывается материнской кровью. Со стороны материнского организма в плаценте нет никакого капиллярного звена. Веточки маточных артерий накачивают кровь в так называемое межворсинчатое пространство, и дальше кровь собирается в вены. Таким образом осуществляется питание плода.
Это уникальная ситуация, что нет капиллярного кровообращения. Получается, что кровь смешанная: то есть венозная и артериальная кровь частично смешиваются на уровне этого артериовенозного шунта, который представляет по сути своей маточное кровообращение во время беременности. То есть образуется завихрение крови, идет контакт двух организмов, и он приводит к тому, что на уровне плаценты в течение беременности постоянно происходит процесс отложения фибрина.
И это было известно достаточно давно: уже весь XIX век анатомы, великие классики, занимались изучением всех этих вещей. Я хотел бы назвать имя Йозефа Гиртля (нем. Josef Hyrtl), который много занимался проблемой фибрина в плаценте (этот слой был достаточно давно обнаружен). Потом в конце XIX века наша соотечественница Раиса Нитабух, которая училась в Швейцарии, посвятила этому свою диссертацию; поэтому в литературе этот слой фибрина на уровне плаценты иногда называется нитабуховским слоем.
То есть в процессе нормальной физиологической беременности на уровне плаценты всегда откладывается определенное количество фибрина, и это связано с целым рядом физиологических особенностей беременности. И поскольку этот фибрин напрямую контактирует с материнской кровью, то в ней тут же запускается реакция по растворению этого сгустка, и соответственно, в материнской крови появляется продукт разложения сгустка - это Д-димер.
И если взять ситуацию в чистом виде: вот здоровая беременная женщина пришла, сдала анализ на Д-димер, и врачи акушеры-гинекологи, которые получили вот это высокое значение Д-димера, не могут исключить, что повышение Д-димера связано с тем, что на уровне плаценты откладывается большее количество фибрина. То есть чем больше фибрина, тем активнее работает плазмин, растворяющий этот фибрин, тем больше будет концентрация Д-димера внутри женского организма. Это то, чего опасается акушер-гинеколог.
А что может быть на самом деле? На самом деле это абсолютно неспецифический показатель, то есть в любом месте, где образовался кровяной сгусток, будет образовываться фибрин; этот фибрин тут же начинает растворяться фибринолитической системой, и это будет отражаться в виде Д-димера. Поэтому иногда бывает так, что это абсолютно ложная тревога.
Например, пациентка пошла к стоматологу… Есть французская пословица: «Одна беременность - один зуб», если пациентка недостаточно хорошо следила за своими зубами до беременности, то во время беременности повышается вероятность каких-то проблем. Вот пошла пациентка к врачу-стоматологу в конце первого триместра, стоматолог говорит ей: «Лечить больше ничего невозможно, потому что всё разрушено: нужно зуб удалять. Кончится беременность, поставим вам имплант, и всё будет у вас хорошо. Но этот зуб будет создавать очаг инфекции, его надо убрать.» Удаляют зуб, и пусть это малая операция, но достаточно кровавая. И на месте удаленного зуба образуется сгусток. Что будет с Д-димером? Д-димер будет очень высокий! При этом никаких проблем с плацентарным кровообращением у пациентки не будет.
Еще одна жизненная ситуация. Мы всегда стараемся брать на работу в процедурный кабинет медсестер, которые очень хорошо умеют колоть вену, и без проблем получать кровь. Но иногда даже в опытных руках или при каком-то стечении обстоятельств (тонкая стенка вен, низкое артериальное давление у пациентки) начинают колоть вену для того, чтобы взять кровь - не сразу попадают, и дальше образуется синяк. И вот этот синяк - ничто иное как кровь, излившаяся в подкожное пространство, и сами понимаете, там образуется фибрин, он начинает растворяться, и в результате этого возникает повышение Д-димера. Создает ли это какие-то проблемы для беременности? Не создает.
Дальше, ситуация, которая связана уже с самим лечением. Когда мы назначаем в нашем центре лечение препаратами гепарина, мы всегда выдаем пациентке специальную такую книжечку «Инструкция как колоть гепарин». И не важно что вы колите: гепарин, клексан, фрагмин - любые препараты гепаринового ряда - нужно соблюдать определенные правила. То есть минимум каких-либо манипуляций с тканью: нельзя сжимать щипком и делать складку куда вы колите, нельзя вращать или менять направление иглы, нужно использовать специальную ротацию точек куда вы колите, для того чтобы не образовывалось синяков на месте укола.
Если пациентку не предупредили, не обучили тому, как нужно колоть, то в месте укола, например, клексана или фраксипарина могут образовываться сгустки. Если вообще не соблюдается техника уколов в живот или в другие места, то тогда весь живот может превратиться в общий синяк. И он будет давать совершенно огромные цифры Д-димера, которые будут лечить повышением доз гепарина. Это довольно-таки частая ситуация.
Несколько недель назад ко мне на прием приходила пациентка из другого центра с похожей ситуацией - повышение уровня Д-димера при других абсолютно нормальных показателях гемостазиограммы. Я смотрю на живот. То есть первое, что надо сделать, когда придет пациентка с повышенным Д-димером, нужно её осмотреть: нет ли синяков на руках, собрать анамнез. Я специально привел в пример удаление зуба, но могут быть и другие хирургические операции. То есть любые ситуации с кровопотерей будут сопровождаться повышением Д-димера.
На ранних сроках беременности иногда бывают кровянистые выделения, которые не связаны с начинающимся выкидышем, просто немного кровит слизистая оболочка матки, при этом связь не нарушается. И тоже будет повышаться Д-димер, потому что образуется кровяной сгусток, который рассасывается, и там есть фибрин.
И вот эта конкретная пациентка (она была уже во второй половине беременности) - я смотрю: весь живот сплошной синяк! Я спрашиваю:
- А как вы колите?
- А я не колю, колет муж, - отвечает пациентка.
- А что он делает?
- Вы знаете, мы очень боимся, что игла шприца может повредить матку, и поэтому муж берет складку, зажимает, поднимает ее как можно выше, и колет в эту складку…
То есть грубейшее нарушение техники укола! Пациентку не обучили тому, как нужно колоть препарат гепаринового ряда, и получается идет грубое, очень жесткое манипулирование с капиллярами, образуется синяк. И из-за того, что живот превратился в один огромный синяк, безусловно, будет повышен Д-димер, и показатель может стать абсолютно неинформативным.
Если ничего этого нет, тогда по уровню Д-димера мы можем судить, что у пациентки существует ситуация, которая характеризуется более высоким, более активным процессом отложения фибрина на уровне плаценты. И тогда, безусловно, это должно тревожить врача.
На разных сроках беременности мы это всё интерпретируем по-разному. Если речь идет о первой половине беременности, и если мы предполагаем, что Д-димер отражает избыточный процесс тромбообразования в организме, то может назначаться определенная терапия, которая направлена на снижение активности факторов свертывания крови. Причем это необязательно низкомолекулярный гепарин. Это может быть и низкодозированные аспирин, или комбинация низкодозированного аспирина и препаратов гепаринового ряда, потому что мы просто тормозим процесс тромбообразования.
Вопрос заключается в том, на каком этапе мы это тормозим. Низкодозированный аспирин тормозит его на самом раннем этапе, то есть на этапе рекрутирования тромбоцитов, а гепарин работает уже когда запустилась цепочка активации свертывания крови. Поэтому, что назначать, как назначать, какие дозировки - это уже решает врач в зависимости от той ситуации, которая происходит в организме. И смысл назначения этой терапии заключается в том, чтобы приостановить ускоренное старение плаценты.
Потому что плацента - это орган провизорный, то есть это временный орган ребенка, который позволяет ему выжить на протяжении 9 месяцев, которые он существует внутриутробно.
Поэтому те процессы, которые у взрослого человека протекают десятилетиями, например, формирование атеросклеротических бляшек и различных других отклонений внутри сосудистой стенки, в плаценте идут на протяжении вот этих нескольких недель, потому что этот временный орган существует в достаточно агрессивном окружении; он существует в чужом, в данном случае материнском, организме. Он - это как наружная капсула космического аппарата: существует временно.
И вот процесс отложения фибрина на уровне плаценты приводит к тому, что с течением беременности какое-то количество ворсинок постоянно может исключаться из процессах газообмена. Общая площадь вот этой диализной мембраны может уменьшаться, и для того чтобы затормозить этот процесс, мы назначаем вот эту терапию препаратами гепаринового ряда.
Это очень низкодозированные препараты, это не лечение – это профилактика того, чтобы к концу второго – началу третьего триместра беременности мы не получили ситуацию, когда ребёнок недополучает необходимых питательных веществ через плаценту из-за того, что она старела более ускоренным образом.
Вы знаете, что врачи ультразвуковой диагностики пишут степени зрелости плаценты, соответствует или не соответствует сроку беременности. Вот как раз процесс отложения фибрина может быть таким процессом, который может этот процесс немного тормозить.
Но что нужно при этом отметить: когда мы назначаем лечение препаратами низкодозированного аспина, гепарина или комбинации этих препаратов, всегда нужно помнить, что нельзя ориентироваться на цифры Д-димера. Мы должны учитывать, понимать динамику этих цифр, для того чтобы принимать решения о том, продолжать терапию или остановить её на каком-то этапе. Мы должны понимать, что сам процесс рассасывания сгустка фибрина - это процесс растянутый по времени. Поэтому сам Д-димер является очень инертным показателем. И если мы будем ориентироваться целиком на Д-димер, то мы можем легко передозировать эти все препараты, и вызвать повышение риска кровотечений, чего никак нельзя допускать. Поэтому, конечно, как один из показателей мы должны его учитывать, но в контексте.
Отдельным случаем является 3 триместр беременности, когда мы начинаем задумываться напрямую не о сохранении беременности, не о том, как идет плацентарная функция (хотя об этом никогда не забываем), мы начинаем думать уже по поводу того, что будет в родах, и какие могут быть проблемы.
На последних сроках беременности нас интересует так называемый синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС) или коагулопатии потребления. Этот синдром заключается в том, что во время беременности может быть постоянное хроническое избыточное отложение фибрина на уровне плаценты. И печень, которая синтезирует белок фибриноген, может не успевать. И тогда концентрация фибриногена начинает постоянно падать. И если концентрация фибриногена низкая, и она начинает падать, и одновременно идут высокие цифры Д-димера, то это могут быть признаки того, что в организме женщины идет коагулопатия потребления.
И чем это опасно? Опасно тем, что когда в родах женщине потребуется весь потенциал свертывания крови, его может не хватить. То есть: вот отделяется плацента, что-то пошло не так в третьем периоде родов, и для того чтобы справиться с этой большой кровопотерей, организм запускает процесс тромбообразования (образование фибриногена из фибрина). И представьте себе, что образовался этот огромный сгусток, израсходовался весь фибриноген, больше фибриногена нет, и кровь перестает свертываться… Вот это уже острый ДВС-синдром, крайне опасное состояние, которое характеризуется очень высоким риском проблем. И вот этого больше всего боятся акушеры-гинекологи. И это видно в третьем триместре беременности по тому, как начинается тенденция к снижению цифры фибриногена. Тогда в этих ситуациях иногда возможно назначение препаратов, направленных на снижение свертываемости крови на более долгий период. Потому что обычно мы всё это прекращаем где-то в 30 с небольшим недель, так как в подавляющем большинстве случаев, если мы сталкиваемся с такими ситуациями (не редчайшими, а вот такими - из повседневной клинической практики врача акушера-гинеколога), это требуется где-то до начала 30-х недель беременности.
Поэтому никогда нельзя начинать анализировать гемостазиограмму с Д-димера - всегда смотрим на уровень фибриногена. Он должен быть, как правило, начиная уже со второго триместра беременности ближе к 4 или выше 4. И вот эти высокие цифры фибриногена являются для нас достаточно хорошим признаком, потому что это говорит о том, что избыточного расхода фибриногена в крови у пациентки нет.
Второй показатель, который мы должны оценивать - это международное нормализованное отношение (МНО), которое - если кровь снижает свою свертываемость - начинает повышаться больше единицы. Если кровь, наоборот, более активно свертывается - начинает опускаться ниже единицы. То есть МНО четко показывает нам, в каком состоянии находится пациентка: изокоагуляции, гиперкоагуляции или гипокоагуляции.
Также мы должны смотреть при анализе гемостазиограммы на протромбиновый индекс или протромбин по Квику. Здесь, наоборот, чем выше индекс, чем выше протромбин по Квику, тем более активно свертывается кровь. То есть направление векторов МНО и протромбинового индекса противоположны, хотя показывают примерно одно и то же. Считается, что МНО немного более точный показатель, по которому мы ориентируемся при значении этой терапии.
Поэтому самое главное, чтобы врач разбирался в том, что он видит по гемостазиограмме. И внутри гемостазиограммы вычленял бы наиболее значимые моменты для того, чтобы правильным образом назначить лечение. Мы всегда должны помнить главный принцип Гиппократа: primum non nocere «прежде всего — не навреди».
У современного врача, в том числе врача акушера-гинеколога, существуют достаточно мощные пути воздействия на ситуацию, но как и любое оружие, как любой инструмент в руках профессионала, здесь всё должно быть очень точно настроено. И если нужно - назначаем, если не нужно - не назначаем. Если назначаем, то точно выбирая минимальную дозировку того, что мы назначаем, и понимаем по каким параметрам мы отслеживаем эти показатели.
Вот мы и посвятили тему Д-димеру. И почему Д-димер растет во время беременности? Потому что просто увеличивается площадь плаценты, и увеличивается количество фибрина, которое откладывается на уровне плаценты. Поэтому вне беременности цифры Д-димера будут более низкие; в первом триместре беременности они уже будут выше, чем вне беременности, во втором триместре еще выше, а третьем триместре самые высокие. Поэтому, в общем-то, это всё связано с диалектикой вот этого процесса.
В нашем центре осуществляется ведение беременности при тромбофилии. Преимуществом наших клиник является наличие собственной лаборатории, где Вы можете сдать все необходимые анализы до и во время беременности:
Д-димер, Протромбиновое время, МНО, протромбин по Квику, Гемостазиограмма, а также расширенное обследование
Записаться на консультацию в ЦИР
