Мы работаем! График. Онлайн-консультации. Справки. Оплата анализов онлайн. Меры безопасности.

Сердечно-сосудистые нарушения у детей, зачатых с помощью репродуктивных технологий

Сердечно-сосудистые нарушения у детей, зачатых с помощью репродуктивных технологий

Эпидемиологические исследования демонстрируют взаимосвязь между патологическими событиями во время развития плода и будущими рисками осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы. Для описания этого явления был использован термин «эмбриональное программирование сердечно-сосудистых заболеваний».
Материал для ЦИР подготовлен Курганниковым А.С.

Использование вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) растет экспоненциально, и 2-5% детей теперь рождаются с помощью этих методов. Новые данные свидетельствуют о том, что ВРТ представляет собой новый важный пример программирования плода.

Вспомогательная репродуктивная технология может модифицировать сердечно-сосудистый фенотип двумя способами: ВРТ включает манипуляции с ранним эмбрионом, который чрезвычайно чувствителен к изменениям окружающей среды. В соответствии с этой проблемой, ВРТ изменяет сосудистую и сердечную функции у детей. Как показывают исследования на мышах, в результате субоптимальных условий культивирования, происходят эпигенетические изменения, влияющие на сердечно-сосудистый фенотип.

Учитывая молодой возраст популяции ВРТ, потребуется еще 20-30 лет, прежде чем будут доступны данные о сердечно-сосудистых исходах. Однако уже очевидно, что ВРТ выступает как важный сердечно-сосудистый фактор риска. Это понимание требует от нас пересмотра представлений о долгосрочной безопасности ВРТ и участия в обсуждении его будущего.
Существует настоятельная необходимость лучше понять механизмы, лежащие в основе ВРТ-индуцированного изменения сердечно-сосудистого фенотипа, улучшить процедуру и ее долгосрочную безопасность, и, ожидая этой цели, не отказываться от основополагающего принципа медицины - не причинять вреда (будущим детям), и использовать ВРТ ограниченно.

Гипотеза фетального программирования



Основываясь на эпидемиологических исследованиях, показывающих связь между неблагоприятными событиями на ранней стадии жизни и распространенностью сердечно-сосудистых заболеваний в дальнейшем, профессор клинической эпидемиологии Дэвид Баркер (David Barker) выдвинул гипотезу «фетального программирования сердечно-сосудистых заболеваний».

Эти ранние эпидемиологические исследования были сосредоточены на клинических тяжелых сердечно-сосудистых исходах. Прогресс в обнаружении ранних сердечно-сосудистых изменений (которые, как известно, увеличивают риски сердечно-сосудистых осложнений с возрастом) открыл возможность поиска таких изменений в популяции молодых, внешне здоровых людей, и профилактических вмешательств для предотвращения преждевременной кардиоваскулярной заболеваемости и смертности.

Этот сдвиг фокуса иллюстрируется исследованиями среди потомства матерей, страдающих преэклампсией, которое находится в группе высокого риска по развитию инсульта в дальнейшем в жизни, и при котором изменения системного и легочного кровообращения обнаруживаются уже в детстве.

Вспомогательные репродуктивные технологии (ВРТ), которые первоначально были разработаны для лечения женщин с трубным фактором бесплодия, в последние десятилетия применяются всё чаще по постоянно расширяющемуся списку других состояний, что привело к экспоненциальному росту числа детей, рожденных с помощью этой процедуры, до 2-5% в развитых странах.

На основе новых данных, показывающих, что ранний эмбрион особенно чувствителен к изменениям окружающей среды, мы предположили, что ВРТ изменяет сердечно-сосудистую функцию у потомства. В данной статье мы суммируем свидетельства того, как эпигенетические изменения эмбрионов и плодов при использовании ВРТ могут определять будущий риск сердечно-сосудистых осложнений у животных и людей.

Сердечно-сосудистые (СС) изменения у людей, вызванные вспомогательными репродуктивными технологиями

Преждевременный атеросклероз

Имеются многочисленные свидетельства того, что у групп населения, подвергающихся риску преждевременной сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности, субклинический атеросклероз обнаруживается уже в детстве. Несколько неинвазивных методов диагностики позволяют своевременно выявить ранние, субклинические сосудистые изменения в популяциях с повышенным сердечно-сосудистым рискоми прогнозировать исходы.
Используя такие методы, недавние исследования показывают, что видимо здоровые дети, зачатые с помощью ВРТ,  демонстрируют генерализованную эндотелиальную дисфункцию, повышенную жёсткость и морфологические изменения сосудов в системном кровообращении.

Рис 1.jpg



Вспомогательная репродуктивная технология изменяет системную и легочную сосудистую функцию. Имеются данные о том, что системная сосудистая дисфункция переходит в увеличение артериального давления и способствует резистентности к инсулину, тогда как дисфункция легочных сосудов предрасполагает к гипоксической легочной гипертензии и дисфункции правого желудочка. IMT, толщина комплекса интима-медиа; PWV, скорость пульсовой волны; FMD, поточно-опосредованная вазодилатация; ЛГ, легочная гипертензия; ПЖ, правый желудочек.)

Системная эндотелиальная дисфункция представляет собой первый шаг в развитии атеросклероза и может быть исследована путём оценки увеличения диаметра плечевой артерии, вызванного реактивной гиперемией (поточно-опосредованная вазодилатация). Поточно-опосредованная вазодилатация плечевой артерии примерно на 25% меньше в группе ВРТ, чем в контрольной группе детей.

Эндотелиальная дисфункция у детей в группе ВРТ не ограничивается системным кровообращением, поскольку проживание в высокогорной местности  индуцирует чрезмерную гипоксическую легочную гипертензию в этой популяции. Более того, существует корреляция между системной и легочной эндотелиальной дисфункцией, что указывает на то, что эндотелиальная дисфункция является очень характерной находкой в популяции ВРТ.

Повышение жёсткости сосудистой стенки также имеет место во время раннего развития атеросклероза и может быть использовано для прогнозирования будущего сердечно-сосудистого риска у детей. Скорость каротидно-феморальной пульсовой волны, характеризующая жёсткость артериальной стенки, значительно быстрее у детей в группе ВРТ, чем в контрольной группе. Наконец, преждевременный атеросклероз у детей связан со структурными изменениями сосудистой стенки, которые могут быть оценены с помощью ультразвукового измерения толщины комплекса интима-медиа сонной артерии (ИМТ).
Каротидный комплекс ИМT значительно увеличен у детей в группе ВРT.

Структурные изменения сосудистой сети у детей ВРT развиваются очень рано, учитывая имеющиеся сообщения об увеличении аортального комплекса ИMT, уже внутриутробно.  Таким образом, эти данные демонстрируют сосудистые изменения, которые предполагают преждевременное старение сосудов у видимо здоровых детей.

Артериальная гипертензия



Ожидается, что увеличение артериального давления будет одним из первых клинических последствий ВРТ-индуцированной сосудистой дисфункции. В подтверждение этих ожиданий, магистр наук Целен (Manon Ceelen) с коллегами сообщили предварительные данные результатов  24-часовых амбулаторных измерений артериального давления, показавших, что у детей ВРТ дисфункция сосудов связана с более высоким систолическим и диастолическим артериальным давлением по сравнению с контрольной группой. Эти различия в артериальном давлении между ВРТ детьми  и зачатыми естественным путём являются клинически важными, поскольку детское кровяное давление оказывает влияние на всю дальнейшую жизнь.

Легочная гипертензия



Легочная сосудистая дисфункция предрасполагает детей ВРТ к излишнему повышению давления в легочной артерии в высокогорной местности. Это говорит о том, что ВРТ люди, живущие на большой высоте или страдающие от болезней, связанных с хронической гипоксией, могут быть предрасположены к легочной гипертензии.
Кроме того, гипоксическая легочная гипертензия является фактором риска возникновения отёка легких, и это необходимо принимать во внимание при консультировании таких пациентов.

Сердечная дисфункция и внутриутробное ремоделирование, сохраняющиеся  в подростковом возрасте


Имеются данные о фетальном программировании сердечной функции у людей, о чем свидетельствуют реконструированные, со сниженной эффективностью работы сердца у детей с задержкой роста плода в анамнезе. В соответствии с этой концепцией, имеются сообщения о сердечном ремоделировании и дисфункции в ВРТ популяции по сравнению с плодами контрольной группы. Эти изменения сохранялись у 6-месячных младенцев и преобладали в правой половине сердца.

Недавнее наблюдение дисфункции правого желудочка в стрессовых условиях высокогорной местности у подростков ВРТ, рождённых доношенными с нормальным весом, позволяет предположить, что сердечные изменения сохраняются и во взрослой жизни. Эти результаты
предполагают, что помимо вызывания преждевременного сосудистого старения, приводящего к повышенному артериальному давлению, ВРТ также изменяет сердечную функцию.

Резистентность к инсулину



Инсулин стимулирует кровообращение и доставку веществ в скелетные мышцы с помощью эндотелий-зависимого механизма. Нарушенная NO (оксид азота)-зависимая инсулиновая стимуляция кровотока и доставки веществ в ткань скелетных мышц приводит к инсулиновой резистентности у экспериментальных животных и людей.

В соответствии с этой концепцией, недавнее исследование продемонстрировало резистентность к инсулину у молодых взрослых, зачатых с помощью ВРT. Эти данные свидетельствуют о том, что сосудистая дисфункция, вызванная ВРТ, не только повышает риск сердечно-сосудистых заболеваний, но может также способствовать развитию диабета в более позднем возрасте.

Часто забываемая проблема при обсуждении последствий ВРТ на сердечно-сосудистый риск позднее в жизни, заключается в том, что это не только вызывает сердечно-сосудистую дисфункции как таковую, но также значительно повышает распространенность патологических процессов во время жизни плода, которые заметно увеличивают риски сердечно-сосудистых заболеваний у людей, зачатых естественным образом.

Табл 1.jpg


Два примера служат для иллюстрации этой проблемы.
Во-первых, ВРТ увеличивает риск развития преэклампсии у матери. Преэклампсия, как известно, индуцирует генерализованную сосудистую дисфункцию и гипоксическую легочную гипертензию у потомства, зачатого естественным путём. Данные изменения обнаруживаются уже в детстве и, как известно, более чем в 2 раза повышают риск развития инсульта на протяжении жизни.

Во-вторых, ВРТ заметно увеличивает риск преждевременных родов. У молодых взрослых , зачатых естественным путём, родившихся досрочно, масса левого желудочка повышена, что является независимым предиктором СС заболеваемости и смертности. Представляется возможным, что перинатальные вмешательства, используемые для увеличения перинатальной выживаемости среди недоношенных, могут способствовать развитию некоторых обсуждаемых сердечно-сосудистых изменений.

Например, антенатальное назначение глюкокортикоидов для предотвращения респираторного дистресса плода и внутривенные липидные инфузии, используемые для питания недоношенных детей, предположительно повышают жёсткость стенки аорты и приводят к сердечной дисфункции, наблюдаемой у молодых взрослых в этой популяции.

Наконец, следует отметить, что во многих местах всё ещё существует практика подсадки более одного эмбриона с целью увеличить успешность ВРТ. Эта практика приводит к заметному увеличению числа многоплодных беременностей, которые связаны с дальнейшим увеличением риска преэклампсии, преждевременных родов и задержки роста плода по сравнению с одноплодными беременностями.

Интересно, что перенос одного эмбриона с длительным культивированием (другая процедура, используемая для увеличения успеха ВРТ) также увеличивает риск преждевременных родов.

В совокупности эти данные показывают, что даже если ВРТ сама по себе не вызовет каких-либо сердечно-сосудистых изменений, увеличивая распространенность патологических состояний во время внутриутробной жизни плода (которые, как известно, повышают риски СС осложнений) в дальнейшем ожидается значительное увеличение СС заболеваемости и смертности у потомства.


Механизмы, лежащие в основе ВРТ-индуцированной сердечно-сосудистой (СС) дисфункции



Информация получена из опытов на мышах. Преждевременное сосудистое старение, артериальная гипертензия, резистентность к инсулину и сокращение продолжительности жизни у мышей, зачатых с помощью вспомогательных репродуктивных технологий.


В соответствии с данными, полученными у людей, у мышей также происходит нарушение эндотелий-зависимой дилатации брыжеечной артерии, повышается жесткость сосудистой стенки сонной артерии и повышается артериальное давление. Кроме того, у ВРТ мышей выявлена резистентность к инсулину. Эти данные у нормальных мышей дополнительно демонстрируют потенциал ВРТ для изменения СС и метаболического фенотипа и укрепляют концепцию того, что эти проблемы относятся к ВРТ как таковой.

Более того, и это имеет потенциальную важность для долгосрочных исходов в популяции людей, ВРТ оказывает влияние на продолжительность жизни.

При использовании диеты с высоким содержанием жиров, характерной для Западного образа жизни, продолжительность жизни ВРТ мышей сократилась примерно на 25% по сравнению с контрольными мышами. Использование вспомогательных репродуктивных технологий в опытах на мышах также обеспечивает уникальное понимание механизмов, лежащих в основе ВРТ-индуцированной СС дисфункции.

У людей довольно трудно точно исключить возможность того, что родительские факторы (т.е. возраст родителей, требующий применения АРТ, передача с помощью ВРТ ассоциированные с бесплодием сосудистые дисфункции  потомству) способствуют повреждению сердечно-сосудистого фенотипа в популяции ВРТ. Обнаружение того, что у нормальных мышей ВРТ индуцирует преждевременное старение сосудов и артериальную гипертензию, в значительной степени подтверждает утверждение о том, что само по себе ВРТ является важным фактором в программировании наследственной СС дисфункции. Но это не исключает возможность того, что другие механизмы также могут сыграть определенную роль, в частности, в популяции людей. Исследования на мышах также показали, что гормональная стимуляция овуляции у матери не является важной детерминантой ВРТ-индуцированной сосудистой дисфункции.

Роль эпигенетических механизмов, лежащих в основе сердечно-сосудистой дисфункции


Накапливаются данные, свидетельствующие о том, что эпигенетические механизмы играют важную роль в фетальном программировании фенотипических изменений, которые могут определять риск развития заболеваний у взрослых. Термин "эпигенетический"
относится к изменениям экспрессии генов, которые не связаны с изменениями последовательности ДНК, но влияют на метилирование цитозиновых остатков, структуру хроматина или ацетилирование гистонов, что приводит к изменению доступности ДНК для транскрипции.  

Во время гаметогенеза, оплодотворения и раннего развития эмбрионов, эпигеном претерпевает ряд изменений. Предполагается, что эти этапы особенно уязвимы для эпигенетических нарушений регуляции. В соответствии с этим предположением, метилирование гена инсулиноподобного фактора роста-2 (IGF2) изменяется у потомства родителей, подвергнутых голоданию. И частота редких расстройств импринтинга с эпигенетической дисрегуляцией выше ожидаемого у детей ВРТ.
Это говорит о том, что эпигенетические механизмы могут лежать в основе ВРТ-индуцированной СС дисфункции. Исследования с использованием ВРТ мышей обеспечивают прямую поддержку этой гипотезы.


Эпигенетические изменения сохраняются при делении клеток на протяжении всей жизни индивидуума, а иногда могут передаваться следующему поколению. В соответствии с этой концепцией, сосудистые дисфункции в потомстве самцов ВРТ мышей, спаренных с нормальными самками, сопоставимы с таковыми у отцов, и связаны с аналогичными изменениями метилирования генов в сосудистой сети.

Более конкретно, у ВРТ-мышей в аорте происходит изменение метилирования промотора гена, кодирующего эндотелиальный синтез оксида азота (eNOS). Это дисметилирование имеет важные последствия, поскольку связано со снижением экспрессии eNOS, снижением экспрессии мРНК eNOS, и более низкой концентрацией оксида азота в плазме ВРТ мышей, чем в контрольной группе.

Следует отметить, что у ВРТ мышей не происходит изменение метилирования эндотелина-1 и АПФ (Ангиотензинпревращающий фермент) гена, указывая на то, что ВРТ не индуцируют глобальные изменения метилирования генов ДНК, участвующих в сосудистой регуляции.

Было показано, что ингибиторы гистоновой дезацетилазы обращают вспять эпигенетические и фенотипические изменения, вызванные патологическими событиями в течение ранней жизни и способны предотвращать передачу этих изменений  потомству. В соответствии с этими наблюдениями, введение бутирата самцам ВРТ-мышей нормализует метилирование и экспрессию гена  eNOS в сосудистой ткани вместе с сосудистой реакцией на ацетилхолин, и предотвращает передачу этих изменений потомству.


В совокупности, эти данные показывают, что ВРТ изменяет у мышей сердечно-сосудистый фенотип эпигенетическим механизмом, который влияет на всю цепочку событий, начиная с измененного eNOS-метилирования в сосудистой сети, эндотелиальной дисфункцией и преждевременным сосудистым старением, заканчивая артериальной гипертензией и, возможно, преждевременной смертностью.


Исследования на мышах также обеспечивают механистическую информацию, которая может быть важна для ВРТ у людей. Период культивирования может иметь определяющее значение для ВРТ-индуцированных эпигенетических и СС изменений. У мышей эндотелиальная дисфункция и артериальная гипертензия сопоставимы при имплантации двухклеточных эмбрионов и бластоцист, что позволяет предположить, что время, необходимое для получения двухклеточных эмбрионов, достаточно для возникновения этих изменений.

В соответствии с этим наблюдением, измененные образцы метилирования и экспрессии генов обнаруживаются  уже в двухклеточных эмбрионах. У людей эмбрионы, как правило, имплантируются на стадии бластоцисты. Результаты исследований на мышах показывают, что у людей сокращение временной задержки между оплодотворением и имплантацией вряд ли предотвратит сосудистую дисфункцию, вызванную ВРТ.

Причины


Современные культуральные среды, используемые для ВРТ, являются субоптимальными, что проявляется более низкой частотой наступления беременности, жизнеспособностью и ростом культивируемых эмбрионов в сравнении с эмбрионами in vivo. В культуральных средах возможен недостаток или иная концентрация ключевых метаболитов и / или факторов роста, присутствующих в жидкости Фаллопиевых труб, и нет возможности воспроизводить динамические изменения этой жидкости, встречающейся естественным образом на протяжении женского репродуктивного тракта. В соответствии с этой концепцией, субоптимальные условия культивирования in vitro компрометируют способность эмбриона сохранить генетический импринтинг.

В совокупности эти данные свидетельствуют о том, что субоптимальные условия культивирования способствуют сердечно-сосудистой дисфункции, вызванной ВРТ.

Информация из исследований на людях



В то время как механистические исследования трудно выполнять на молодых, здоровых детях, эти исследования, тем не менее, предоставляют некоторую информацию об основных потенциальных механизмах.

Сосудистая дисфункция не зависит от метода, используемого для ВРТ, потому что она подобна у детей, родившихся после оплодотворения in vitro и интрацитоплазматической инъекции спермы, и у детей, родившихся после переноса замороженных зигот, или переноса свежих эмбрионов.

ВРТ-индуцированная СС дисфункция, также не зависит от наличия низкого веса при рождении или недоношенности, поскольку это происходит и у детей, родившихся своевременно с нормальным весом при рождении. Факторы, связанные с родителями, такие как увеличение распространенности кардиометаболических болезней у бесплодных родителей, материнского возраста или гормональная стимуляция овуляции, по-видимому, не играют роли. Бесплодие у родителей не ассоциируется с сосудистой дисфункцией, которая могла бы передаваться потомству с помощью ВРТ.

Наконец, некоторые, но не все исследователи предположили, что родительский психологический стресс во время беременности изменяет сердечно-сосудистый фенотип у потомства.
Насколько нам известно, этот потенциальный механизм не исследовался в ВРТ. В совокупности эти наблюдения предполагают, что факторы, связанные с родителями, не играют важной роли, и что сосудистая дисфункция у потомства ВРТ связана с процедурой как таковой. Интересно отметить, что нарушение функции эндотелия нашли не только у ВРТ детей, но и у потомства матерей, страдающих от преэклампсии. Предполагается, что патологические события, возникающие во время эмбриональной и поздней плодовой жизни, имеют сходные долгосрочные последствия на кровообращение.


Как избежать ВТР-индуцированных СС дисфункций


Как избежать ВТР-индуцированных СС дисфункций в будущем, как предотвратить долгосрочные последствия этой проблемы у тех, кто уже родился?
Рис 2.jpg



Вспомогательная репродуктивная технология изменяет сердечно-сосудистый фенотип и увеличивает сердечно-сосудистый риск двумя способами:

1. Субоптимальные условия культивирования вызывают эпигенетические изменения эмбриона, которые приводят к измененному сердечно-сосудистому фенотипу. Улучшение / модификация культуральных сред может уменьшить эпигенетические изменения, вызванные ВРТ, а введение лекарств, восстанавливающих эпигенетические изменения, может нормализовать сердечно-сосудистый фенотип.

2. ВРТ увеличивает распространенность патологических состояний во время плодового периода, которые, как известно, увеличивают сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность при естественном зачатии. Предпологается, что перенос одного эмбриона устранит дополнительный риск осложнений со стороны плода, связанных с многоплодной беременностью. Перенос 3-х дневных эмбрионов, по-видимому, связан с более низким риском осложнений со стороны плода, чем перенос бластоцисты. Наконец, фармакологические вмешательства направленных на восстановление нормального сердечно-сосудистого фенотипа, как ожидается, снизят риск сердечно-сосудистых заболеваний, связанных с ВРТ, у потомства. Рисунок 2 изображает возможности для вмешательств, которые могут позволить достичь этой цели.

Во-первых, исследования на мышах показывают, что модификация культуральной среды может ослабить эпигенетические и СС изменения, вызванные ВРТ.

Это наблюдение показывает, что некоторые составы сред могут быть менее вредными для потомства, чем другие. В этом контексте очень удивительно, что не существует информации о точном составе культуральной среды, используемой для ВРТ, и нет подробной информации об ВРТ процедурах, используемых в клиниках, занимающихся лечением бесплодия. Существует настоятельная необходимость обязать поставщиков и клиники предоставлять эту информацию для определения процедур, которые могут оказывать менее вредное воздействие на СС функцию и долгосрочное здоровье у потомства, чем

другие. Идентификация наилучшей методики ВРТ также потребует долгосрочных исследований исходов в популяции ВРТ. Удивительно, но финансовые организации, похоже, мало заинтересованы в финансировании таких исследований. Причины такой незаинтересованности не ясны, но огромные финансовые интересы, связанные с ВРТ, внешне  здорово-выглядящая молодая популяция ВРТ и соображения, связанные с политкорректностью - вот некоторые, возможно, играющие свою роль.

Во-вторых, исследования на ВРТ мышах показывают, что введение препаратов, которые восстанавливают измененное метилирование генов, вовлеченных в сердечно-сосудистую регуляцию, нормализует СС функцию. Предполагается, что вмешательства направленные на нормализацию эпигенетических изменений, могут снизить долгосрочный сердечно-сосудистый риск у населения ВРТ и предотвратить потенциальную передачу этого риска потомству.

В-третьих, ожидается, что перенос только одного эмбриона устранит дополнительное увеличение СС риска, связанное с увеличением частоты преждевременных родов, новорожденных с низкой массой тела и преэклампсии, ассоциированных с многоплодной беременностью.

В-четвертых, ожидается, что раннее выявление измененной СС функции и сердечно-сосудистых факторов риска у населения ВРТ позволит своевременно вмешаться, с целью предотвратить или отсрочить  СС заболевания. Например, недавние наблюдения у детей показали, что ВРТ-индуцированная сосудистая дисфункция связана с измененной окислительно-восстановительной регуляцией и может быть обратима. В связи с этим медицинская карта должна включать вопрос о способе зачатия и фетальных, перинатальных осложнениях, поскольку в некоторых популяциях требуется более агрессивное снижение модифицируемых сердечно-сосудистых факторов риска.

Выводы и перспективы



Многие вопросы остаются открытыми относительно основополагающих механизмов, участвующих в ВРТ- индуцированной сердечно-сосудистой дисфункции и её долгосрочных последствиях.

Однако уже ясно, что ВРТ выступает в качестве важного нового СС фактора риска, который, как ожидается, будет присутствовать у 2-5% населения в промышленно-развитых странах, и с потенциалом для передачи будущим поколениям.

Вспомогательная репродуктивная технология изменяет СС функцию и увеличивает сердечно-сосудистый риск двумя способами.
* Во-первых, ВРТ влияет на СС фенотип эпигенетическими изменениями, которые индуцируются в течение периода, охватывающего сбор ооцитов и спермы, in vitro оплодотворение и культивирование эмбрионов.
* Во-вторых, ВРТ значительно увеличивает частоту преждевременных родов, новорожденных с низким весом и преэклампсию - перинатальные состояния, которые, как известно, увеличивают сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность у естественно зачатых людей.

Большой проблемой в настоящее время является и то, что, учитывая молодой возраст популяции ВРТ, мы в ближайшие 20-30 лет не узнаем о точных последствиях ВРТ- индуцированного преждевременного атеросклероза на ключевые точки сердечно-сосудистой системы (артериальная гипертензия, инсульт, инфаркт миокарда, гипоксическая легочная гипертензия и связанная с этим заболеваемость и смертность).
Экстраполяция из молодых популяций с аналогичным профилем риска и известной распространенностью сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности в более позднем возрасте свидетельствует о том, что они могут быть важными.

Ключевыми вопросами, которые необходимо решить, являются: какие вредные события на определенных этапах развития in vitro вызывают эпигенетические изменения, приводящие к СС дисфункции, каковы основные механизмы и каковы средства, позволяющие предотвратить или восстановить эти изменения? Каковы механизмы, с помощью которых ВРТ способствует патологическим состояниям во время жизни плода, увеличивая риск сердечно-сосудистых заболеваний у потомства, и существуют ли способы предотвратить эти события? Существуют ли процедуры ВРТ, которые имеют менее пагубные долгосрочные сердечно-сосудистые эффекты, чем другие? Для достижения этих целей существует настоятельная необходимость обязать поставщиков  полностью документировать процедуры и начать долгосрочные исследования сердечно-сосудистых исходов.

И последнее, но не менее важное: здесь следует отметить, что ВРТ представляет собой уникальную возможность изучить эффекты, лежащие в основе механизмы и возможности для предотвращения или обращения вспять эпигенетически обусловленных изменений фенотипа, которые, как ожидается, будут важны за пределами области ВРТ.

Вспомогательная репродуктивная технология выступает в качестве важного фактора риска для долгосрочного здоровья с потенциально серьезными социально-экономическими последствиями.
Общество и политики должны участвовать в дискуссии о будущем ВРТ и последствиях ее экспоненциального роста на общественное здравоохранение.
Финансово заинтересованные инициативы поощрять так называемое «социальное замораживание»  (заморозка яйцеклеток женщин, которые (чаще по социальным причинам) хотят отложить материнство на потом, после достижения своих жизненных целей) фертильным молодым женщинам, в настоящее время едва ли оправданы, как и преднамеренное отвержение медициной ее фундаментального принципа не причинять вреда (будущим детям).
Необходимо понять механизмы, лежащие в основе ВРТ-индуцированного изменения сердечно-сосудистого фенотипа, улучшить процедуру и установить долгосрочную безопасность, и использовать ВРT ограниченно, ожидая результатов.


Urs Scherrer 1,2,3 * , Emrush Rexhaj 1,2 , Yves Allemann 1,2 , Claudio Sartori 4 ,
and Stefano F. Rimoldi 1,2
1 Department of Cardiology, University Hospital, Bern CH-3010, Switzerland;
2 Department of Clinical Research, University Hospital, Bern CH-3010, Switzerland;
3 Facultad de Ciencias, Departamento de Biologı́a, Universidad de Tarapacá, Arica, Chile;
4 Department of Internal Medicine, University Hospital, Lausanne, Switzerland


Исследования авторов были поддержаны Swiss National Foundation, the Swiss Society of Cardiology, the Placide Nicod Foundation, the Eagle
Foundation, and the Leenaards Foundation.


Мы благодарны д-ру Паскалю Никоду за многие стимулирующие дискуссии и его превосходную поддержку. Мы благодарим Элизу Булье, Кэролайн Матье, и Пьера Дессена за их неоценимый вклад в эту работу.

Источники

1. Barker DJ. The fetal and infant origins of disease. Eur J Clin Invest 1995;25:457–463.
2. Charakida M, Masi S, Luscher TF, Kastelein JJ, Deanfield JE. Assessment of atherosclerosis:
the role of flow-mediated dilatation. Eur Heart J 2010;31:2854–2861.
3. Urbina EM, Williams RV, Alpert BS, Collins RT, Daniels SR, Hayman L, Jacobson M,
Mahoney L, Mietus-Snyder M, Rocchini A, Steinberger J, McCrindle B. Noninvasive
assessment of subclinical atherosclerosis in children and adolescents: recommendations
for standard assessment for clinical research: a scientific statement from the
American Heart Association. Hypertension 2009;54:919–950.
4. Kajantie E, Eriksson JG, Osmond C, Thornburg K, Barker DJ. Pre-eclampsia is associated
with increased risk of stroke in the adult offspring: the Helsinki birth cohort
study. Stroke 2009;40:1176–1180.
5. Jayet PY, Rimoldi SF, Stuber T, Salmon CS, Hutter D, Rexhaj E, Thalmann S,
Schwab M, Turini P, Sartori-Cucchia C, Nicod P, Villena M, Allemann Y,
Scherrer U, Sartori C. Pulmonary and systemic vascular dysfunction in young
offspring of mothers with preeclampsia. Circulation 2010;122:488–494.
6. Kamphuis EI, Bhattacharya S, van der Veen F, Mol BW, Templeton A. Are we overusing
IVF? BMJ 2014;348:g252.
7. Rimoldi SF, Sartori C, Rexhaj E, Cerny D, Von Arx R, Soria R, Germond M,
Allemann Y, Scherrer U. Vascular dysfunction in children conceived by assisted reproductive
technologies: underlying mechanisms and future implications. Swiss
Med Wkly 2014;144:w13973.
8. Scherrer U, Rimoldi SF, Rexhaj E, Stuber T, Duplain H, Garcin S, de Marchi SF,
Nicod P, Germond M, Allemann Y, Sartori C. Systemic and pulmonary vascular
dysfunction in children conceived by assisted reproductive technologies. Circulation
2012;125:1890–1896.
9. Rimoldi SF, Sartori C, Rexhaj E, Bailey DM, Marchi SF, McEneny J, Arx RV, Cerny D,
Duplain H, Germond M, Allemann Y, Scherrer U. Antioxidants improve vascular
function in children conceived by assisted reproductive technologies: a randomized
double-blind placebo-controlled trial. Eur J Prev Cardiol 2015; doi: 10.1177/
2047487314535117.
10. Vlachopoulos C, Aznaouridis K, Stefanadis C. Prediction of cardiovascular events
and all-cause mortality with arterial stiffness: a systematic review and meta-analysis.
J Am Coll Cardiol 2010;55:1318–1327.
11. Ben-Shlomo Y, Spears M, Boustred C, May M, Anderson SG, Benjamin EJ,
Boutouyrie P, Cameron J, Chen CH, Cruickshank JK, Hwang SJ, Lakatta EG,
Laurent S, Maldonado J, Mitchell GF, Najjar SS, Newman AB, Ohishi M, Pannier B,
Pereira T, Vasan RS, Shokawa T, Sutton-Tyrell K, Verbeke F, Wang KL, Webb DJ,
Willum Hansen T, Zoungas S, McEniery CM, Cockcroft JR, Wilkinson IB. Aortic
pulse wave velocity improves cardiovascular event prediction: an individual participant
meta-analysis of prospective observational data from 17,635 subjects. J Am Coll
Cardiol 2014;63:636–646.
12. Haller MJ, SamynM, NicholsWW, BruskoT,Wasserfall C, Schwartz RF, Atkinson M,
Shuster JJ, Pierce GL, Silverstein JH. Radial artery tonometry demonstrates arterial
stiffness in children with type 1 diabetes. Diabetes Care 2004;27:2911–2917.
13. Lazdam M, de la Horra A, Pitcher A, Mannie Z, Diesch J, Trevitt C, Kylintireas I,
Contractor H, Singhal A, Lucas A, Neubauer S, Kharbanda R, Alp N, Kelly B,
Leeson P. Elevated blood pressure in offspring born premature tohypertensive pregnancy:
is endothelial dysfunction the underlying vascular mechanism? Hypertension
2010;56:159–165.
14. Leeson CP, Whincup PH, Cook DG, Mullen MJ, Donald AE, Seymour CA,
Deanfield JE. Cholesterol and arterial distensibility in the first decade of life: a
population-based study. Circulation 2000;101:1533–1538.
15. Jarvisalo MJ, Jartti L, Nanto-Salonen K, Irjala K, Ronnemaa T, Hartiala JJ,
Celermajer DS, Raitakari OT. Increased aortic intima-media thickness: a marker of
preclinical atherosclerosis in high-risk children. Circulation 2001;104:2943–2947.
16. Jarvisalo MJ, Raitakari M, Toikka JO, Putto-Laurila A, Rontu R, Laine S, Lehtimaki T,
Ronnemaa T, Viikari J, Raitakari OT. Endothelial dysfunction and increased arterial
intima-media thickness in children with type 1 diabetes. Circulation 2004;109:
1750–1755.
17. Lande MB, Carson NL, Roy J, Meagher CC. Effects of childhood primary hypertension
on carotid intima media thickness: a matched controlled study. Hypertension
2006;48:40–44.
18. Valenzuela-Alcaraz B, Crispi F, Bijnens B, Cruz-Lemini M, Creus M, Sitges M,
Bartrons J, Civico S, Balasch J, Gratacos E. Assisted reproductive technologies are
associated with cardiovascular remodeling in utero that persists postnatally. Circulation
2013;128:1442–1450.
19. Ceelen M, vanWeissenbruch MM, Vermeiden JP, van Leeuwen FE, Delemarre-van
deWaal HA. Cardiometabolic differences in children born after in vitro fertilization:
follow-up study. J Clin Endocrinol Metab 2008;93:1682–1688.
20. Rexhaj E, Von Arx R, Cerny D, Soria R, Bouillet E, Sartori C, Scherrer U, Rimoldi SF.
Assisted reproductive technologies-induced premature aging persists and evloves
into arterial hypertension in adolescents. FASEB J 2015;29:957.9.
21. Chen X,WangY. Tracking of blood pressure from childhood to adulthood: a systematic
review and meta-regression analysis. Circulation 2008;117:3171–3180.
22. Scherrer U, Vollenweider L, Delabays A, Savcic M, Eichenberger U, Kleger GR,
Fikrle A, Ballmer PE, Nicod P, Bartsch P. Inhaled nitric oxide for high-altitude pulmonary
edema. N Engl J Med 1996;334:624–629.
23. Scherrer U, Allemann Y, Rexhaj E, Rimoldi SF, Sartori C. Mechanisms and drug
therapy of pulmonary hypertension at high altitude. High Alt Med Biol 2013;14:
126–133.
24. Crispi F, Bijnens B, Figueras F, Bartrons J, Eixarch E, Le Noble F, Ahmed A, Gratacos E.
Fetal growth restriction results in remodeled and less efficient hearts in children. Circulation
2010;121:2427–2436.
25. Von Arx R, Allemann Y, Sartori C, Rexhaj E, Cerny D, de Marchi SF, Soria R,
Germond M, Scherrer U, Rimoldi SF. Right ventricular dysfunction in children and
adolescents conceived by assisted reproductive technologies. J Appl Physiol 2015;
doi: 10.1152/japplphysiol.00533.2014.
26. Cook S, Scherrer U. Insulin resistance, a new target for nitric oxide-delivery drugs.
Fundam Clin Pharmacol 2002;16:441–453.
27. Scherrer U, Randin D, Vollenweider P, Vollenweider L, Nicod P. Nitric oxide release
accounts for insulin’s vascular effects in humans. J Clin Invest 1994;94:2511–2515.
28. Scherrer U, Sartori C. Insulin as a vascular and sympathoexcitatory hormone: implications
for blood pressure regulation, insulin sensitivity, and cardiovascular morbidity.
Circulation 1997;96:4104–4113.
29. Duplain H, Burcelin R, Sartori C, Cook S, Egli M, Lepori M, Vollenweider P,
Pedrazzini T, Nicod P, Thorens B, Scherrer U. Insulin resistance, hyperlipidemia,
and hypertension in mice lacking endothelial nitric oxide synthase. Circulation
2001;104:342–345.
30. Chen M, Wu L, Zhao J, Wu F, Davies MJ, Wittert GA, Norman RJ, Robker RL,
Heilbronn LK. Altered glucose metabolism in mouse and humans conceived by
IVF. Diabetes 2014;63:3189–3198.
31. Kaijser M, Bonamy AK, Akre O, Cnattingius S, Granath F, NormanM, Ekbom A. Perinatal
risk factors for ischemic heart disease: disentangling the roles of birth weight
and preterm birth. Circulation 2008;117:405–410.
32. Luyckx VA, Bertram JF, Brenner BM, Fall C, Hoy WE, Ozanne SE, Vikse BE. Effect of
fetal and child health on kidney development and long-term risk of hypertension and
kidney disease. Lancet 2013;382:273–283.
33. Mu M,Wang SF, Sheng J, Zhao Y, Li HZ, Hu CL, Tao FB. Birth weight and subsequent
blood pressure: a meta-analysis. Arch Cardiovasc Dis 2012;105:99–113.
34. Pandey S, Shetty A, Hamilton M, Bhattacharya S, Maheshwari A. Obstetric and perinatal
outcomes in singleton pregnancies resulting from IVF/ICSI: a systematic review
and meta-analysis. Hum Reprod 2012;18:485–503.
35. Lorell BH, Carabello BA. Left ventricular hypertrophy: pathogenesis, detection, and
prognosis. Circulation 2000;102:470–479.
36. Lewandowski AJ, Augustine D, Lamata P, Davis EF, Lazdam M, Francis J,
McCormick K, Wilkinson AR, Singhal A, Lucas A, Smith NP, Neubauer S,
Leeson P. Preterm heart in adult life: cardiovascular magnetic resonance reveals distinct
differences in left ventricular mass, geometry, and function. Circulation 2013;
127:197–206.
37. Lewandowski AJ, Leeson P. Preeclampsia, prematurity and cardiovascular health in
adult life. Early Hum Dev 2014;90:725–729.
38. Dar S, Librach CL,Gunby J, Bissonnette F,CowanL. Increased risk of preterm birth in
singleton pregnancies after blastocyst versus Day 3 embryo transfer: Canadian ART
Register (CARTR) analysis. Hum Reprod 2013;28:924–928.
39. Rexhaj E, Paoloni-Giacobino A, Rimoldi SF, Fuster DG, Anderegg M, Somm E,
Bouillet E, Allemann Y, Sartori C, Scherrer U. Mice generated by in vitro fertilization
exhibit vascular dysfunction and shortened life span. J Clin Invest 2013;123:
5052–5060.
40. DeRycke M, Liebaers I, Van Steirteghem A. Epigenetic risks related to assisted reproductive
technologies: risk analysis and epigenetic inheritance. Hum Reprod 2002;17:
2487–2494.
41. LaneM, Robker RL, Robertson SA. Parenting from before conception. Science 2014;
345:756–760.
42. Heijmans BT, Tobi EW, Stein AD, Putter H, Blauw GJ, Susser ES, Slagboom PE,
Lumey LH. Persistent epigenetic differences associated with prenatal exposure to
famine in humans. Proc Natl Acad Sci USA 2008;105:17046–17049.
43. Maher ER, Afnan M, Barratt CL. Epigenetic risks related to assisted reproductive
technologies: epigenetics, imprinting, ART and icebergs? Hum Reprod 2003;18:
2508–2511.
44. Ingelfinger JR. Pathogenesis of perinatal programming. Curr Opin Nephrol Hypertens
2004;13:459–464.
45. Langley-Evans SC. Developmental programming of health and disease. Proc Nutr Soc
2006;65:97–105.
46. Whitelaw NC, Whitelaw E. Transgenerational epigenetic inheritance in health and
disease. Curr Opin Genet Dev 2008;18:273–279.
47. Rexhaj E, Bloch J, Jayet PY, Rimoldi SF, Dessen P, Mathieu C, Tolsa JF, Nicod P,
Scherrer U, Sartori C. Fetal programming of pulmonary vascular dysfunction in
mice: role of epigenetic mechanisms. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2011;301:
H247–H252.
48. Market-Velker BA, Fernandes AD, Mann MR. Side-by-side comparison of five commercial
media systems in a mouse model: suboptimal in vitro culture interferes with
imprint maintenance. Biol Reprod 2010;83:938–950.
49. Rondo PH, Lemos JO, Pereira JA, Souza JM. The relationship between cortisol concentrations
in pregnancy and systemic vascular resistance in childhood. Early Hum
Dev 2010;86:127–131.
50. Taal HR, de Jonge LL, Tiemeier H, van Osch-Gevers L, Hofman A, Verhulst FC,
Helbing WA, van der Heijden AJ, Jaddoe VW. Parental psychological distress
during pregnancy and childhood cardiovascular development. The generation R
study. Early Hum Dev 2013;89:547–553.

Наши врачи

Гузов Игорь Иванович

Генеральный директор ГК «Клиники и Лаборатории ЦИР», акушер-гинеколог, к.м.н.

Александрова Алина Константиновна

Акушер-гинеколог, гинеколог-эндокринолог, гемостазиолог

Семёнова Юлия Игоревна

Акушер-гинеколог, гинеколог-эндокринолог, гемостазиолог

Все врачи клиники


Rambler's Top100