Уважаемые коллеги,

Самой обсуждаемой статьей октябрьского номера "Зеленого" журнала стала статья, вышедшая под рубрикой "Из окопов". Она посвящена первому опыту ведения тяжелых случаев калифорнийского гриппа у беременных женщин.

Поскольку волна пандемии пришла к нам, мы посчитали важным дать перевод статьи на нашем сайте. Опыт наших коллег важен для того, чтобы быть готовыми к встрече с осложнениями у наших пациенток. Мы питаем искреннюю надежду, что данная статья поможет сохранить здоровье и жизнь нашим женщинам и их малышам.

Не только пациенты, но и многие врачи недооценивают серьезности опасности, которую оба варианта вируса гриппа (сезонный и пандемический) могут представлять для беременной женщины, плода и новорожденного. Отсюда и недооценка важности простой и безопасной вакцинации от обоих вариантов гриппа инактивированной вакциной. Очень жаль, что не наше мнение, мнение специалистов и экспертов, а мнение дилетантов и безграмотных советчиков часто становится решающим для принятие женщиной и ее окружением решение не делать прививку в надежде, что обойдется.

С полным оригинальным текстом статьи можно ознакомиться на сайте Зеленого журнала.
Ссылка:
H1N1 Influenza in Pregnancy: Cause for Concern

Вирус гриппа H1N1 и беременность: причина для беспокойства

Saleeby, Erin MD, MPH; Chapman, Jocelyn MD; Morse, Jessica MD, MPH; Bryant, Allison MD, MPH

Клинический случай 1

39-летняя повторнобеременная со сроком 32 недели обратилась в сортировочную палату родильного отделения с основной жалобой на головную боль в течение 2 дней. Ее температура была 38,6° C, артериальное давление 114/61 мм рт. ст, пульс 121 в мин., частота дыхания 22 в мин. Насыщение кислородом составляло 96% при комнатной атмосфере. Она жаловалась на першение в горле в течение суток, а при осмотре был отмечен небольшой кашель и утомленность. В анамнезе ожирение, курение на момент обращения. При аускультации хрипов не было, КТГ было без патологических изменений. При лабораторном обследовании количество лейкоцитов в крови составляло 5,8× 10³/мкл, экспресс-тест на антигены гриппа A и B был отрицательным. После назначения парацетамола температура нормализовалась, и пациенка была отправлена домой. Учитывая отрицательный экспресс-тест и невыраженные симптомы, было решено, что у пациентки вирусная инфекция верхних дыхательных путей. В то время еще не было четких рекомендаций относительно пациенток с симптомами, но с отрицательным экспресс-тестом, поэтому и была принята выжидательная тактика.

Менее чем через 24 часа, пациентка вновь поступила в палату сортировки со значительным ухудшением симптомов. Она жаловалась на затрудненное дыхание и общую слабость. При первичном обследовании у нее была обнаружена высокая температура до 38,5° C, тахикардия (126 в мин.), артериальная гипотензия (83/46 мм рт. ст). Сатурация кислородом при комнатной атмосфере составила 74% (см. дополнительные данные в табл. 1). Первоначальный мониторинг плода был обнадеживающим. Она была переведена в отделение интенсивной терапии, где была интубирована в течение 40 минут после госпитализации. После интубации она нуждалась в капельнице с адреналином для поддержки артериального давления. Была начата эмпирическая терапия цефтриаксоном, азитромицином и осельтамивиром (Тамифлю, Рош Фармасьютикалс). Хотя изначальный наружный фетальный мониторинг был обнадеживающим, через 15 минут после интубации развилась терминальная брадикардия у плода до 80 в мин., подтвержденная УЗИ. В связи тревожным статусом плода, в отделении интенсивной терапии была сделана операция кесарева сечения. Родилась девочка с оценкой по шклале Апгар 2,3 и 5 через 1, 5 и 10 минут и с весом 1500 г.

После родоразрешения состояние пациентки оставалось крайне тяжелым. Ей был назначен простациклин и наклонное положение кровати для улучшения альвеолярной функции. Оксигенация была исключительно тяжелой. Фракция вдыхаемого кислорода повышалась вплоть до 100%, а положительное конечное экспираторное давление доходило до 37. Состояние осложнилось острой почечной недостаточностью и массивной задержкой жидкости, что потребовало капельницы с буметанидом. На 13 день госпитализации, несмотря на профилактику эноксапарином, у нее развились тромбозы глубоких бедренных вен, а трансторакальная эхокардиография выявила увеличение правого желудочка и повышение давления в легочной артерии, характерные для легочной эмболии. Состояние пациентки было слишком нестабильным для проведения компьютерной томографии, поэтому ей было назначено эмпирическое лечение в виде капельницы с нефракционированным гепарином в качестве антикоагулянта. Продолжала сохраняться тяжелая гипоксия с артериальным давлением кислорода 30-56 мм рт. ст., несмотря на лизис тромбов тканевым активатором плазминогена. На 19 день состояние стало остро нестабильным, и пациентка скончалась. С учетом тяжести гипоксии, попыток реанимации не было предпринято как по просьбе семьи, так и согласно рекомендациям ее врачей.

Клинический случай 2

32-летняя повторнобеременная со сроком 34 недели 6 дней обратилась в отделение скорой помощи по поводу ощущения жара, кашля с мокротой и общей слабости. Она была перенаправлена в палату сортировки родильного отделения. Температура была в норме, сатурация кислородом — в норме, значения газов артериальой крови (ГАК) — в норме. В лабораторию был отправлен материал на определение антител к гриппу методом прямой флуоресценции, и пациентка была выписана с предположительным диагнозом грипп до получения подтверждающих тестов и ей был назначен осельтамивир. Когда ей был сделан контрольный телефонный звонок из родильного отделения, пациентка сказала, что ей был также сделан контрольный звонок от врача отделения скорой помощи, который сказал, что она не должна принимать осельтамивир, поскольку прошло более 48 часов с момента начала заболевания. Сотрудники родильного отделения еще раз настоятельно рекомендовали пациентке начать прием осельтамивира, особенно с учетом положительных результатов анализов на грипп и продолжающейся симптоматике, но пациентка не выполнила этих рекомендаций.

Три дня спустя она поступила в родильное отделение с жалобами на лихорадку, кашель с мокротой и боль при вдохе. Обследование при поступлении выявило повышение температуры 37° C, пульс 119 в мин., частоту дыхания 26, насыщение кислородом 96% при комнатном воздухе. ГАК выявил парциальное давление кислорода 79 мм рт. ст. Концентрация лейкоцитов в крови составила 26× 10³/мкл, рентгенография выявило двустороннее затемнение в нижних отделах легких. Ей был назначен осельтамивир вначале в обычных дозах, а со 2-го дня — в двойной дозе, а для лечения вторичной бактериальной пневмонии — цефтриаксон, азитромицин и ванкомицин. Наступило клиническое улучшение, и пациентке проводилась только кислородотерапия через назальную канюлю. На 4 сутки она была выписана домой.

Вопросы для специалистов

Каков спектр клинических проявлений калифорнийского гриппа (H1N1) в общей популяции? Есть ли специфика этих проявлений у беременных женщин?

Пандемия вирусом H1N1 (Рис. 1) имеет далеко идущие последствия и обладает широким разнообразием клинических проявлений. Гриппоподобное заболевание определяется как лихорадка в сочетании с кашлем и першением в горле. Другими частыми симптомами являются головная боль, одышка и миалгия, а у некоторых пациенток также — рвота и понос.¹ Большинство случаев, докладываемых в Центры контроля и профилактики заболеваний (CDC), описываются как нетяжелые, и в период с 15 апреля по 24 июля этого года госпитлизация потребовалась только 11% пациентов.² Наша клиника начала разработку алгоритмов обследования и лечения для большого контингента женщин как в режиме телефонного контроля, так и в клинических условиях (Врезка 1). Хотя многие пациентки попадают в категорию нетяжелого течения, особенно при проведении профилактического лечения, состояние пациенток с умеренными проявлениями заболевания может резко ухудшаться.³

Инфекция вирусом гриппа типа A во время беременности сопровождается неблагоприятными исходами для матери и новорожденного, включая преждевременные роды, недоношенность, пневмонию, респираторный дистресс-синдром взрослых, и наконец, общее тяжелое состояние и смерть. Частота госпитализации для беременных женщин с H1N1 гораздо выше, чем для небеременных женщин.¹ Мы подробно изложили 2 вышепреведенных клинических случая, а также описали еще 5 прежде не описанных случаев из практики наших клиник (Клиники Университета Калифорнии и Широкопрофильной больницы Сан-Франциско). Все эти случаи относятся к периоду между 15 июня и 30 июля 2009 г. (Таблицы 1, 2 и 3). Анализ этих случаев показывает разнообразие клинических проявлений и широкий спектр степени тяжести симптомов. Сроки беременности варьировали от 18 недель 6 дней до 38 недель 4 дней при поступлении. Заболевание могло протекать в виде быстрого ухудшения и достижения критического состояния в течение 24-48 часов после поступлении, либо протекать в мягкой форме со стабильным состоянием. Данное сообщение подтверждает растущий объем данных о том, что беременные женщины составляют категорию пациенток как более подверженных заболеванию, так и проявляющих более тяжелую клиническую картину по сравнению с небеременными женщинами.^1,4

Как следует обследовать женщин с симптомами вирусной инфекции?

При обращении беременной женщины с симптомами вирусной инфекции, подозрительными по гриппу, должен проводится детальный мониторинг жизненно важных признаков, включающий физикальное обследование и пульсоксиметрию. На основании клинического обследования делается вывод о целесообразности проведения рентгенографии грудной клетки и ГАК. Не следует проявлять излишние колебания при назначении этих тестов с учетом наших данных, когда резкие отклонения в ГАК сочетались с нормальным насыщением гемоглобина в комнатных условиях. Мы склоняемся в пользу направления на рентгенографию и ГАК пациенток с отклонениями при аускультации или с данными пульсоксиметрии, стойко держащимися на уровне 96% и меньше (Врезка 1). При любых отклонениях в ГАК пациентка должна быть госпитализирована.

Учитывая высокоинфекционную природу H1N1, мы рекомендуем обследовать пациенток с симптомами отдельно от других беременных. Уверенное использование телефонной сортировки очень зависит от характера обслуживаемого населения, доступности медицинской помощи и надежности последующего телефонного мониторинга. Телефонная сортировка должна с большой осторожностью использоваться или вообще не использоваться. Она может применяться в клинических больницах или в отделениях скорой помощи при наличии акушера-консультанта. Все пациентки с акушерскими жалобами должны обследоваться в родильном отделении. Пациентке нужно надеть маску для предотвращения капельной инфекции.

Сложности диагностики

Быстрой диагностике и лечению пациентки из первого клинического случая помешал отрицательный первоначальный результат экспресс-теста на антиген гриппа. К сожалению, хотя результаты экспресс-теста и прямой иммунофлуоресценции могут быть получены спустя 1-2 часа, были сообщения о непримелемо низкой чувствительности экспресс-теста (около 30%) и достаточно низкой специфичности (58%).^5-7 Однако тест прямой иммунофлуоресценции может давать чувствительность, равную культуральному исследованию (98%) при адекватном сборе материала.

Экспресс-тест на антиген гриппа, тест прямой иммунофлуоресценции и культуральное исследование зависят от количества эпителиальных клеток дыхательных путей в образце. Напротив, ПЦР-диагностика РНК вируса гриппа A обладает такой же чувствительностью, что и культуральное исследование, но менее зависит от количества эпителиальных клеток в образце. К сожалению, в большинстве случаев ПЦР-тест выполняется слишком долго (чаще около недели) и может быть недоступен. Все вышеуказанные тесты, за исключением ПЦР, выявляют только вирус гриппа А и не могут определить подтипы. Более того, эти тесты должны использоваться для диагностики с учетом их ограничений, но не для мониторинга развития заболевания. Нет данных о том, что повторное исследование того, сохраняется выделение вируса или нет, показано при улучшении клинического состояния пациентки.

С учетом ограниченности тестов и вероятности потенциально опасного и тяжелого течения заболевания, мы рекомендуем с большим подозрением в отношении H1N1 относиться к беременным с гриппо-подобными симптомами даже при отрицательном экспресс-тесте и тесте прямой флуоресценции. При приближении сезона гриппа, когда ожидаемая частота H1N1 будет высокой, рекомендуется начинать специфическую терапию только на основании клинических симптомов.

Каковы факторы риска тяжелого заболевания?

Факторы риска у наших пациенток включали ожирение, низкий социально-экономический статус, активное курение или курение в прошлом, третий триместр беременности и сопутствующие сердечные заболевания (Случай 3).^1,3,8,9 В отличие от предыдущих эпидемий гриппом, риск осложнений от H1N1 непропорционально высок для детей, молодых взрослых и полных людей. Однако повышенный риск вируса гриппа для беременных отмечался и при предыдущих эпидемиях гриппа.

Каковы возможные осложнения для матери и плода?

У наших пациенток мы наблюдали респираторный дистресс-синдром взрослых, вторичную бактериальную пневмонию, почечную недостаточность, легочную эмболию и смерть. Повышенные значения минутного объема, снижение экскурсии грудной клетки и уменьшенная остаточная емкость легких, характерные для физиологического течения беременности, создают значительную нагрузку для легочной функции. Хотя изменения иммунной системы при беременности, которые могут способствовать особенно тяжелому течению гриппа, не до конца понятны, недавние сообщения об изменениях функции T-лимфоцитов и дендритных клеток могут помочь объяснению наблюдаемых изменений системного иммунного ответа при беременности.¹⁰

По нашему опыту, значительная перегрузка объемом инфузии ухудшала респираторный статус. Интересно, что обе интубированные пациентки были в третьем триместре беременности, что совпадает с данными большого эпидемиологического исследования 1998 года, где оценивались осложнения гриппа у женщин в результате 17 эпидемий. Авторы показали повышенный риск госпитализаций у беременных женщин низкого риска в третьем триместре беременновти в связи с гриппо-подобными заболеваниями.⁹ Развитию респираторных осложнений в этот период беременности предрасполагает наблюдающееся в норме снижение коллоидно-онкотического давления.¹¹ Снижение коллоидного давление предрасполагает к развитию отека легких. Эти данные совпадают с нашим опытом опасности перегрузки объемом инфузии, что может приводить к осложнениям у пациенток в тяжелом состоянии.

Тщательный контроль жидкостного статуса и агрессивный диурез значительно улучшили респираторный статус у обеих пациенток на искусственном дыхании. Возникла почечная недостаточность, но она разрешилась после адекватного управления инфузией. Случаи венозных тромбоэмболий докладывались и в других сообщениях³. Они требуют особого внимания у беременных и родильниц в тяжелом состоянии, поскольку физиологическая гиперкоагуляция и иммобилизация предрасполагают к таким осложнениям.

К этому времени не было сообщений о внутриутробном проникновении вируса. Осложнения со стороны плода связаны с нарушением физиологических функций матери и возникающим при этом стрессе для плода. Осложнения включают в себя преждевременное дородовое излитие вод, преждевременные роды и недоношенность (Таблица 2). Острая пирексия и гипоксия могут быть ассоциированы с тахикардией у плода, снижением вариабельности и поздними децелерациями сердцебиения у плода. При средней тяжести течения заболевания рекомендуется назначение антипиретиков и тщательное наблюдение за состоянием плода.

Есть ли данные о целесообразности альтернативного дозирования осельтамивира?

Осельтамивир, ингибитор нейраминидазы, препятствует высвобождению новых вирионов из инфицированных клеток. Стандартным режимом для лечения взрослых является назначение 75 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней. У небеременных пациенток осельтамивир уменьшает продолжительность лихорадочного периода и частоту вторичных бактериальных инфекций нижних дыхательных путей.

На основании исследований на животных, которые показали, что при появлении новых пандемических вариантов вируса гриппа увеличиваются вирулентность и продолжительность выделения вируса, было предложено, что как для уменьшения степени тяжести заболевания, так и для снижения вероятности развития резистентности следует назначать большие дозы осельтамивира более продолжительными курсами.¹² Более того, устойчивость к осельтамивиру была выявлена у двух лиц, умерших от инфекции H1N1. В обоих случаях стандартные режимы назначения осельтамивира были начаты в течение 48 часов после начала заболевания. Эти сообщения позволяют предположить неполное подавление репликации вируса при стандартных дозах осельтамивира, что может приводить к мутированию вируса и новому витку заболеваемости без эффективного клинического контроля.¹³

Дополнительным соображением в пользу изменения режима дозирования осельтамивира при беременности является увеличение клубочковой фильтрации, обыкновенно наблюдаемой при беременности. В настоящее время собрано мало данных о влиянии нормальной физиологии беременности на концентрацию препарата в плазме крови. Однако поскольку препарат выводится почками, возможно, что у беременных могут быть сниженные концентрации препарата.

У остро заболевших пациенток, которым требовалась искусственная вентиляция, эти данные помогли нам изменить нашу практику дозирования осельтамивира. В таких случаях мы назначаем его по 150 мг 2 раза в сутки в течение 10 дней (Таблица 3). Этот усиленный режим дозирования использовался исключительно у пациенток с тяжелым или угрожающим по тяжелому развитием заболевания. Пациентки с умеренно выраженными симптомами гриппа, не нуждающиеся в госпитализации, а также госпитализированные, но не нуждающиеся в искусственной вентиляции, получают у нас стандартные дозы по 75 мг 2 раза в день в течение 5 дней.

Каковы идеальные временные рамки для лечения?

Малое количество данных относительно профиля безопасности осельтамивира при беременности и лактации не делает его привлекательным препаратом для избыточного применения у беременных и кормящих. Однако, учитывая тяжесть заболевания и серьезность возможных последствий и осложнений, мы придерживаемся рекомендаций Центра контроля и профилактики заболеваний и считаем, что польза значительно превышает гипотетические риски лечения у этой категории пациенток.

В идеальном случае, лечение должно быть начато в первые 48 часов симптомов гриппа. Тогда польза от лечения бывает наибольшей. Лечение не должно откладываться ни в случае отрицательного экспресс-теста, ни в случае первоначально мягких проявлений. Все беременные при подозрении на грипп должны получать осельтамивир. Кроме того, наш опыт показывает, что у беременных с лихорадочными явлениями, соответствующими симптомам гриппа, назначение осельтамивира должно быть назначено даже, если прошло больше 48 часов с момента начала заболевания, поскольку даже на этом этапе лечение может предотвратить более серьезные осложнения, такие как бактериальная пневмония.⁸

Каковы действующие рекомендации по вакцинации беременных от гриппа? Есть ли вакцины от гриппа H1N1?

Последний бюллетень Американской коллегии акушеров и гинекологов рекомендует рутинную вакцинацию беременных в сезон гриппа.^1-4 Хотя для профилактики штамма H1N1 на момент написания данной публикации вакцины еще нет, проводятся клинические исследования по созданию такой вакцины и оценки ее безопасности для беременных. Центры контроля и профилактики заболеваний включают беременных наряду с детьми и работниками здравоохранения в приоритетную группу для такой вакцинации. Сотрудники системы здравоохранения готовят выпуск вакцины к октябрю 2009 г.