Друг или враг? Естественные антикоагулянты и беременность

Введение: Гемостаз и тромбофилии при беременности

Приветствие на канале Центра иммунологии и репродукции. С докладом выступает врач акушер-гинеколог, гемостазиолог Центра иммунологии и репродукции Дрожжина Анна Игоревна. Тема сегодняшнего выступления в рамках рубрики «В ЦИР и в мире» – нарушения в системе гемостаза, в частности тромбофилии, связанные с дисфункцией противосвертывающей системы крови, и их влияние на течение беременности.

Тромбофилия представляет собой одну из наиболее значимых причин осложнений беременности, способных нанести вред плоду и создать угрозу для течения беременности. В связи с этим, благополучный исход беременности зависит от поддержания тонкого баланса между свертывающими и противосвертывающими факторами, которые ответственны за перестройку базальной пластинки и обеспечение адекватной плацентации. В случаях осложненного течения беременности и привычного невынашивания необходимо исключать системные факторы со стороны гемостаза, а также другие причины для определения адекватной стратегии ведения беременности.

Механизмы тромбофилии и роль тромбина

Тромбофилии могут быть как наследственными, так и приобретенными. В большинстве случаев (порядка 50-60%) наследственные тромбофилии обусловлены мутациями генов фактора V (Лейдена) и протромбина (фактора II). Дефициты протеинов C, S и антитромбина составляют оставшийся процент случаев. Механизм тромбофилии глобально связан либо с недостаточной инактивацией тромбина, либо с недостаточным контролем его продукции.

Тромбин относится к семейству сериновых протеиназ. Данные сериновые протеиназы обладают протеолитической активностью, то есть способны расщеплять пептидные связи. В организме человека к таким сериновым протеиназам также относятся пищеварительные ферменты, например, трипсин и химотрипсин. Они синтезируются в клетках в виде неактивных форм-предшественников, или зимогенов. Это является защитной функцией клеток, позволяющей синтезировать ферменты в неактивной форме, предотвращая их разрушительное воздействие на продуцирующие клетки. Тромбин представляет собой активную форму, образующуюся в результате активации протромбина (фактора II) под воздействием протромбиназы.

Протромбиназа и пути образования тромба

Протромбиназа представляет собой комплекс, состоящий из активного фактора X, активного фактора V и отрицательно заряженной фосфолипидной поверхности тромбоцитов. Таким образом, формируется протромбин-конвертазный комплекс. Данный комплекс протромбиназы не является единственным, способным превращать протромбин в тромбин. Существует также другой путь, включающий активацию фактора X посредством взаимодействия с активным фактором VIII. Это так называемый внутренний теназный путь. По существу, эти два пути являются гомологичными. В результате связывания с протромбином они расщепляют его, разрывая две пептидные связи, что приводит к его деградации и высвобождению активного центра тромбина. Он становится активным. В дальнейшем тромбин, обладая протеолитической активностью, начинает расщеплять фибриноген, который в норме всегда присутствует в крови человека, превращая его в фибрин. Впоследствии нити фибрина начинают сшиваться друг с другом и стабилизироваться под действием фактора XIII, что приводит к образованию тромба.

Антикоагулянтная система: Протеины C и S

Наряду с активацией тромбина, одновременно происходит его инактивация посредством антитромбина III. Антитромбин III инактивирует активные факторы IX, X, XI и тромбин, связываясь на поверхности эндотелиоцитов с гепарином. Одновременно с этим, тромбомодулиновый комплекс, образующийся при активации протромбина, активирует протеин C.

Протеин C превращается в так называемый активированный протеин C. Протеин S, действуя как кофактор активированного протеина C, ингибирует протромбиназный комплекс. Он воздействует на факторы V и VIII, деактивируя их, что приводит к деактивации протромбиназного комплекса. Таков механизм запуска тромбообразования и его контроля в системе гемостаза.

Следует также отметить не столь очевидные механизмы, участвующие в процессе тромбообразования и влияющие на систему гемостаза, такие как ангиотензин I и ангиотензинпревращающий фермент (АПФ). Это тема для отдельного обсуждения. Однако значение ферментов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) для процессов гемостаза также является важным, особенно в контексте беременности.

Что представляет собой антикоагулянтная система? К естественным антикоагулянтам крови относятся протеин C, протеин S и антитромбин III. Протеины C и S являются витамин К-зависимыми белками плазмы крови, которые функционируют совместно и составляют неотъемлемую часть противосвертывающей (антикоагулянтной) системы крови. Как отмечалось ранее, они избирательно действуют посредством инактивации факторов V и VIII, необходимых для образования тромбина и активации фактора X. Активированный протеин C расщепляет активированные факторы V и VIII, что делает его крайне важным компонентом противосвертывающего механизма. Образование активированного протеина C происходит путем активации протеина C комплексом тромбин-тромбомодулин. Протеин S служит кофактором, усиливая действие протеина C и его способность ограничивать свертываемость крови. Таким образом, протеин S усиливает эффекты протеина C на факторы V и VIII, снижая образование тромбина.

Дефицит протеинов C и S: Причины и последствия

Основными причинами дефицитов протеинов C и S являются мутации генов, ответственных за их синтез. Приобретенный дефицит также встречается, но значительно реже. Это происходит в результате различных причин, в том числе применения определенных лекарственных средств. Данное состояние требует особого внимания во время беременности ввиду физиологического протромботического состояния, характерного для этого периода. Нормальная беременность сопровождается повышением прокоагулянтной активности и снижением антикоагулянтной активности, что выражается в снижении антикоагулянтной активности и фибринолиза.

Это физиологическое свойство необходимо для поддержания плацентарного гемостаза в период беременности. Однако гиперкоагуляция, обусловленная дефицитом антитромботического фактора, приводит к тромбозу плаценты, нарушению перфузии, задержке роста плода, внутриутробной гибели плода и последующему выкидышу.

Наследственный дефицит протеина C является аутосомно-доминантным заболеванием и повышает риск тромбозов, степень которого зависит от гомозиготного или гетерозиготного носительства мутации. Протеин C кодируется геном PROC, расположенным на второй хромосоме. В настоящее время известно более 300 различных мутаций гена протеина C. Некоторые из них приводят почти к полной потере функции гена и развитию неонатальной фульминантной пурпуры. Другие же незначительно влияют на функцию белка и несколько повышают риск тромбообразования, то есть тромбофилии. Следует отметить, что дефицит протеина C может наблюдаться у двух из тысячи индивидуумов, однако у большинства это не сопровождается тромбозами, поскольку фенотипическая экспрессия значительно варьирует.

Типы и распространенность дефицита протеина C

Различают два типа дефицита протеина C. Первый тип — количественный, характеризующийся снижением уровня иммунологической и функциональной активности протеина C. Он встречается наиболее часто. Второй тип — более редкий, дисфункциональный, характеризуется нормальной иммунологической активностью, но сниженной функциональной активностью протеина C.

Гетерозиготный дефицит протеина C встречается примерно у 4% лиц с тромбозами глубоких вен нижних конечностей и до 0,5% в общей популяции. Дефицит протеина C повышает риск тромбообразования от 5 до 8 раз.

Риск венозных тромбоэмболических осложнений у здоровых беременных женщин повышается и составляет 1 к 1000. В случае дефицита протеина C риск возрастает от 2 до 11 раз.

Диагностика дефицита протеина C

Диагностика дефицита протеина C может быть выполнена различными методами. Используется определение уровня протеина C методом иммуноферментного анализа, однако в этом случае отсутствует оценка функциональной активности. Также возможно определение уровня антител к протеину C. Третий вариант — определение функциональной активности протеина C. Все три метода используются и должны быть применены в диагностике дефицита протеина C.

Резистентность к активированному протеину C

Особое место среди патологий, связанных с нарушением функции протеина C, занимает такое явление, как резистентность к активированному протеину C. Это означает неспособность протеина C расщеплять и инактивировать активные факторы V и VIII. Разнообразные пусковые механизмы могут быть причиной резистентности к протеину C, которая может быть наследственно обусловленной или приобретенной. Наиболее распространенным примером генетически обусловленной резистентности к протеину C является мутация фактора V Лейдена. Протромботический эффект при резистентности к активированному протеину C при мутации фактора V имеет по меньшей мере два объяснения. В одном случае механизм может быть связан с нарушением деградации активного фактора V под действием активированного протеина C, в то время как прокоагулянтный эффект самого фактора V сохраняется. Другой вариант нарушения связан с процессами деградации активного фактора VIII. Это связано с отщеплением в области фактора V.

Для осуществления синергической функции активированного протеина C с протеином S, который участвует именно в деградации фактора VIII (внутренний теназный путь, который мы обсуждали), необходима их совместная работа. Наряду с описанными эффектами мутации фактора V Лейдена, весьма значимы эффекты этой мутации на фибринолиз. В настоящее время хорошо известны профибринолитические свойства активированного протеина C. Нарушение профибринолитического ответа активированного протеина C у пациентов с мутациями фактора V является зависимым от другого активирующего компонента фактора свертывания — так называемого активирующего тканевого фактора. Этот феномен представляет один из немаловажных механизмов протромботической тенденции у пациентов с мутацией фактора V.

Роль антифосфолипидных антител

Помимо генетических причин дефицита протеинов C и S, следует отметить и приобретенные. Одним из немаловажных факторов, влияющих на противосвертывающую систему крови, являются антифосфолипидные антитела, которые обладают способностью ингибировать систему протеина C несколькими путями. Антифосфолипидные антитела ингибируют формирование тромбина — активатора протеина C (тромбиновый парадокс). Также антифосфолипидные антитела ингибируют активацию протеина C через влияние на тромбомодулин (антитела к тромбомодулину). Известно, что антифосфолипидные антитела ингибируют активность активированного протеина C, что приводит к приобретенной резистентности к активированному протеину C и может достигаться различными путями.

Следует также отметить, что антифосфолипидные антитела влияют на уровни как протеина C, так и протеина S, что приводит к приобретенному дефициту естественных антикоагулянтов.

Антитела к протромбину и антитела к бета-2-гликопротеину, которые образуются при антифосфолипидном синдроме, нарушают формирование протромбиназного комплекса. Этот механизм лежит в основе феномена волчаночного антикоагулянта. Антифосфолипидные антитела обуславливают образование резистентность к активированному протеину C за счет нескольких механизмов: нарушение образования тромбина, активация протеина C, инактивация протеинов C и S, нарушение функции тромбомодулина и нарушение сборки активированного протеина C на анионной фосфолипидной поверхности.

Тромбиновый парадокс

Стоит остановиться на так называемом тромбиновом парадоксе, который связан с тем, что тромбин обладает как анти-, так и протромботическими свойствами в системе гемостаза. При низких концентрациях тромбина преимущественно проявляется активация естественного антикоагулянта, то есть протеина C. В этот момент тромбин является антитромботическим компонентом. Когда образуется больше тромбина, фибриноген превращается в фибрин, а активные факторы V и VIII инактивируются. В этом случае тромбин проявляет протромботические свойства. Антифосфолипидные антитела ингибируют низкие уровни образования тромбина, которые наблюдаются в норме, и снижают уровни циркулирующего активированного протеина C. После повреждения сосудистой стенки уровни циркулирующего активированного протеина C становятся недостаточными для предупреждения неконтролируемого образования тромба, и гемостатический баланс смещается в тромботическую сторону. Это и есть тромбиновый парадокс.

Протеины C и S при нормальной беременности

Что же происходит при нормальной беременности с уровнем и активностью протеинов C и S? Согласно данным исследований, проблема определения нормальных и патологических уровней протеинов C и S при беременности всегда стояла на повестке дня. Всегда предпринимались попытки решить, что же в норме и патологии происходит с антикоагулянтами при беременности. Было установлено, что при нормальной беременности активность протеинов C и S обычно значительно не изменяется. Однако уровень свободного протеина S может значительно снижаться в первом и втором триместрах беременности. Дальнейшего снижения в третьем триместре не происходит. Согласно другим исследованиям, активность протеина C значительно увеличивается во втором триместре беременности. Снижение активности протеина S при беременности ассоциировано с тромбозами, в том числе с рецидивирующими, а также с угрозой прерывания беременности.

Подробнее о протеине S: Синтез, формы и дефицит

Остановимся на протеине S. Протеин S — это витамин К-зависимый белок плазмы, такой же как и протеин C. Как уже упоминалось, протеин S выступает в качестве неферментативного кофактора для активированного протеина C, способствуя инактивации активированных факторов V и VIII. Таким образом, он ингибирует процесс свертывания крови. Также протеин S является кофактором белка-ингибитора тканевого фактора — другого компонента свертывающей системы крови, который ингибирует активность тканевых факторов, что в свою очередь приводит к инактивации активного фактора X. Протеин S синтезируется преимущественно гепатоцитами, а также макрофагами и эндотелиальными клетками. Протеин S существует в плазме в двух формах: свободной функционально активной форме и неактивной форме, связанной с белками. При этом в плазме 40% протеина S находится в свободной форме и 60% — в связанной (неактивной).

Наследственный дефицит белка, то есть протеина S, является аутосомно-доминантным заболеванием с неполной пенетрантностью, вызванным генетическими вариантами или полиморфизмами в гене PROS1. Данный ген расположен на третьей хромосоме, и на сегодняшний день описано более 400 генетических вариантов. Наследственный дефицит протеина S принято подразделять на три типа. Первый тип — количественный, характеризующийся функциональной недостаточностью протеина S и низкими уровнями свободного и общего протеина S. Второй тип — качественный, характеризуется функциональной недостаточностью протеина S при нормальных уровнях свободного и общего протеина S (в пределах референтных значений). Существует также третий тип — смешанный, характеризующийся функциональной недостаточностью протеина S, низким уровнем свободного протеина S и нормальным уровнем общего протеина S (в пределах референтных значений).

В большинстве случаев (до 95%) у пациентов выявляются дефициты первого и второго типов (количественный и качественный). Клиническая картина у большинства пациентов с наследственным дефицитом и наследственными полиморфизмами/мутациями гена PROS1 представлена венозными тромбоэмболическими осложнениями, такими как тромбоз глубоких вен нижних конечностей и тромбоэмболия легочной артерии. Варианты в гене, ответственном за синтез протеина S, связаны не только с повышенным риском развития венозного тромбоза, но также увеличивают риски артериальных тромбозов, включая инсульты и инфаркты. Около половины пациентов с дефицитом протеина S развивают симптомы в возрасте до 55 лет, тогда как у некоторых из них симптоматика и осложнения не возникают на протяжении всей жизни.

Диагностика дефицита протеина S и его особенности при беременности

Диагностика дефицита протеина S основана на определении общего (тотального) уровня и свободного антигенов протеина S. Кроме того, используются тесты для определения активности протеина S, где протеин S выступает в качестве кофактора активированного протеина C, о котором упоминалось ранее. Известно, что уровень общего протеина S и его активности снижается в течение беременности, тогда как специфическая активность протеина S снижается во втором и третьем триместрах и повышается после родов. Окончательная причина снижения общего протеина S и его активности во время беременности до конца не ясна. Существует несколько версий относительно причины этого явления, однако окончательная причина до сих пор не установлена. Это считается вариантом нормы. Во время беременности уровень протеина S снижается до уровня, характерного для врожденных дефицитов, в связи с чем адекватная диагностика во время беременности затруднительна. На сегодняшний день, несмотря на попытки создания, отсутствуют референсные интервалы для беременности. Следовательно, вся диагностика дефицитов протеина S должна проводиться до беременности.

Наличие в анамнезе преэклампсии, HELLP-синдрома, привычного невынашивания беременности, венозных тромбоэмболических осложнений, задержки роста плода — все эти факторы служат показанием к обследованию на дефицит протеина S, что установлено по данным большого количества исследований. Согласно исследованиям, у беременных женщин с сочетанным дефицитом протеинов C и S может наблюдаться задержка внутриутробного развития плода и нарушения кровотока в артериях пуповины. В случаях привычного невынашивания беременности обязательным является скрининг на наличие дефицитов протеинов C и S.

Согласно еще одному исследованию, активность протеина C значительно снижается в среднем до 46%, при этом на практике могут наблюдаться и более низкие уровни протеина C в первую половину беременности. В дальнейшем снижение протеина C во втором триместре не наблюдалось, тогда как активность протеина S увеличивалась в течение первых 22 недель беременности. Повышение активности протеина С, вероятно, связано с его физиологической ролью в поддержании беременности, поскольку известно, что помимо антикоагулянтной активности, активированный протеин C также оказывает цитопротективный и противовоспалительный эффекты на сосудистые эндотелиальные клетки, нейрональные клетки и различные клетки иммунной системы.

Антитромбин III: Роль и механизмы действия

Что касается другого естественного антикоагулянта, антитромбина III, то он принадлежит к семейству серпинов (ингибиторов сериновых протеаз) и играет роль в регуляции гомеостаза. Это естественный антикоагулянт, синтезируемый печенью, а также, как и другие естественные антикоагулянты, эндотелиоцитами, и является одним из наиболее важных естественных ингибиторов свертывания крови. Активность антитромбина значительно усиливается в присутствии гепарина, а антикоагулянтное действие гепарина зависит от присутствия антитромбина, что свидетельствует о взаимосвязи активностей между данными компонентами.

Следует отметить такую особенность антитромбина: он содержит два функционально важных домена. Первый домен ответственен за взаимодействие с гепарином, который синтезируется на поверхности эндотелиальных клеток, а второй домен антитромбина ответственен за связывание с комплексом тромбин-фактор X, содержащим реактивный центр, в результате чего расщепляется тромбин. Связывание антитромбина с гепарином усиливает образование протеаз-ингибирующих комплексов, которые инактивируют тромбин и некоторые другие активные факторы свертывания (факторы IX, X, XI, XIII). Следует отметить, что в отсутствие гепарина антитромбин почти не оказывает никакого эффекта. Таким образом, антитромбин является одним из наиболее важных естественных антикоагулянтов, предупреждающих спонтанное внутрисосудистое свертывание и образование тромба. Снижение активности антитромбина менее 50% достаточно для создания предпосылок к протромботическим состояниям. Дефект в реактивном центре несет высочайший тромботический риск, в то время как дефект в домене, отвечающем за связывание с гепарином, ассоциирован с более низким риском, но оба имеют значение.

Дефицит антитромбина: Типы и наследование

В норме активность антитромбина у взрослых варьирует в пределах 80-120%. Сам по себе антитромбин характеризуется достаточно большой гибкостью конструкции, что делает его подверженным мутациям. Дефицит антитромбина относится к аутосомно-доминантному типу наследования, и большинство пациентов являются гетерозиготами. Гомозиготы очень редки, поскольку, по всей вероятности, несовместимы с жизнью. Аналогично предшествующим естественным антикоагулянтам, дефицит антитромбина, то есть мутации, приводящие к дефициту антитромбина, принято делить на два типа: первый и второй. При первом типе дефицита антитромбина III снижен синтез молекулы антитромбина. Такой тип наиболее частый и происходит по причине определенных коротких вставок, однонуклеотидных замен в гене антитромбина. При данном типе наблюдается снижение как уровня антитромбина, так и его активности на 50%.

Второй тип дефицита антитромбина происходит вследствие замены одной пары оснований на другую в реактивном сайте, что является наиболее значимым в протромботическом аспекте. Эта мутация приводит к качественным дефектам антитромбина. Пациенты в данном случае могут иметь нормальный уровень антитромбина в крови при снижении его функциональной активности менее 50%.

Среди этих двух типов дефицита антитромбина второго типа наиболее распространенными являются мутации, находящиеся в домене, связывающем гепарин, нежели в домене, который связывает тромбин.

Риски и осложнения дефицита антитромбина при беременности

Несмотря на то, что дефицит антитромбина III является наиболее редкой тромбофилией, он несет высокий риск тромбоэмболии. Этот риск значительно увеличивается при беременности ввиду физиологических изменений в свертывающей системе крови в этот период. Поэтому в случае наличия в анамнезе (как семейном, так и личном) тромбофилических событий, а также невынашивания беременности или любых проблем с беременностью, должно проводиться обследование на исключение дефицита антитромбина.

Какие же осложнения могут быть при беременности у лиц с дефицитом антитромбина III? Все осложнения можно разделить на осложнения со стороны матери и осложнения со стороны плода.

Многочисленные осложнения во время беременности включают невынашивание, внутриутробную задержку роста плода или внутриутробную гибель плода, преждевременную отслойку нормально расположенной плаценты, преэклампсию, HELLP-синдром. Данные состояния значительно чаще наблюдаются при беременности у женщин с дефицитом антитромбина, чем в общей популяции. Хорошо известно, что осложнения беременности у женщин с дефицитом антитромбина происходят в результате сосудистых повреждений в плаценте. Негативное воздействие тромбофилии на маточно-плацентарный кровоток может снижать поступление питательных веществ и кислорода к плоду, приводя тем самым к задержке роста и всем перечисленным осложнениям, а также дистрессу плода во время родов.

Главным осложнением со стороны матери при дефиците антитромбина является тромбоэмболизм, который может возникать спонтанно и повторяться во время беременности. Тромбоз глубоких вен нижних конечностей является наиболее частой локализацией тромбозов, хотя могут наблюдаться и тромбозы в необычных местах, например, в мезентериальных артериях, сосудах сердца, внутричерепных.

Венозная недостаточность и тромбоэмболия легочной артерии также относительно распространены во время беременности при дефиците антитромбина III. Состояние физиологической гиперкоагуляции, присущей беременности, увеличивает риск венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) в 4-5 раз. Частота ВТЭО, связанных с беременностью, составляет 1 к 1000 в общей популяции. При беременности, осложненной дефицитом антитромбина III, этот риск повышается.

Риск тромбоэмболических осложнений повышается в 5-10 раз по сравнению с общей популяцией. Таким образом, риски данных осложнений колоссальны, и диагностику дефицита антитромбина никак нельзя игнорировать.

Следует отметить, что риск тромбозов у беременных женщин с дефицитом антитромбина варьирует от 30% на фоне проводимой терапии до 70% без терапии при наличии в анамнезе эпизода венозной тромбоэмболии.

Хотя дефицит антитромбина наиболее часто наблюдается среди женщин с осложнениями беременности в анамнезе, в случае, если женщина с дефицитом антитромбина получает антикоагулянтное лечение, вероятность осложнений при беременности снижается, но полностью не нивелируется. Имеются данные, что у 75% беременных женщин наблюдается венозная тромбоэмболия, несмотря на проводимую антикоагулянтную терапию гепаринами. Наличие в анамнезе эпизода тромбоэмболического осложнения является предиктором венозных тромбозов во время беременности у женщин с дефицитом антитромбина. Риск рецидивов во время беременности также очень высок, составляя порядка 50%. Рецидивирующие тромбозы описаны даже в случае одноплодных беременностей на ранних и поздних сроках у пациенток с наследственным дефицитом антитромбина. Отличительной особенностью терапии при дефиците антитромбина является то, что зачастую одной антикоагулянтной терапии гепаринами недостаточно. Чаще всего приходится прибегать к дополнению данной терапии концентратом антитромбина.

Особое внимание следует обратить на то, что на сегодняшний день имеются данные о связи дефицита антитромбина и преэклампсии. Риск тромбоэмболических осложнений в 10 раз выше при наличии преэклампсии при многоплодной беременности. Некоторые женщины с дефицитом антитромбина также могут входить в группу риска острой печеночной недостаточности.

Согласно многочисленным исследованиям, дефицит антитромбина связан с привычным невынашиванием беременности и бесплодием. Частота выкидышей у женщин с дефицитом антитромбина в 2 раза выше, чем у женщин здоровой общей популяции. Риск мертворождения у этих женщин возрастает в 5 раз. Поэтому в случае трех и более выкидышей у женщин без видимых симптомов, наравне с наиболее частыми тромбофилиями, которые определяются (мутации протромбина, фактора V Лейдена), необходимо всегда исключать дефицит антитромбина, несмотря на то, что это является крайне редкой тромбофилией.

Диагностика дефицита антитромбина

Что касается постановки диагноза. Для оценки риска у женщин как с симптомами, так и без, в первую очередь необходимо оценивать семейный и личный анамнез, то есть были ли эпизоды тромбоэмболических осложнений в семье. Значимый процент женщин с дефицитом антитромбина, как уже отмечалось, имеют эпизоды тромбоэмболических случаев в раннем возрасте или в первом триместре беременности, что достаточно нетипично для других патологий. Кроме того, ввиду аутосомно-доминантного наследования мутации гена антитромбина, зачастую могут наблюдаться тромбозы в анамнезе у нескольких близких родственников. На все эти факторы необходимо обращать внимание.

Необходимо проводить дифференциальную диагностику, которая исключает дефицит других протеинов: протеинов C, протеинов S, фактора V, протромбина. Также следует исключать другие состояния ненаследственного (приобретенного) характера, в первую очередь антифосфолипидный синдром, о котором упоминалось сегодня.

Его значение в патогенезе тромбофилии связано с дефицитами естественных антикоагулянтов. Также в тех случаях, когда имеются неясные моменты по результатам обследований, должно проводиться генетическое исследование. Это включает проведение генетического тестирования на наличие мутации в гене антитромбина III.

Уровни антитромбина при беременности и тактика ведения

Что касается нормальных и патологических уровней антитромбина при беременности, то на основании проводимых исследований известно, что уровень антитромбина у здоровых женщин во время беременности характеризуется отсутствием значительных изменений как в активности, так и в уровне. Однако есть данные о том, что у женщин с дефицитом антитромбина во время беременности происходит постепенное (прогрессивное) снижение его уровня, достигающее минимального значения на четвертый день после родов. Снижение активности антитромбина коррелирует с преэклампсией. Поэтому женщинам с дефицитом антитромбина следует контролировать артериальное давление и белок в моче даже чаще, чем это стандартно рекомендуется. Кроме того, не следует забывать о таком методе диагностики преэклампсии, как соотношение sFlt-1/PlGF. На сегодняшний день, помимо измерения артериального давления и белка в моче, в диагностическом арсенале для оценки рисков и прогнозирования развития преэклампсии существует отличный способ — определение соотношения sFlt-1/PlGF в крови матери, то есть компонентов плаценты, для прогнозирования времени наступления преэклампсии и определения тактики ведения.

Заключение: Важность диагностики и лечения тромбофилий

Подводя итог, можно сказать, что дефициты естественных антикоагулянтов однозначно относятся к тромбофилиям и нарушениям в системе гемостаза. Несмотря на их редкую распространенность в популяции, их следует всегда исключать в случаях осложнений беременности, а в идеале — даже на этапе планирования беременности.

В случаях диагностики дефицитов данных состояний должно приниматься решение о коррекции, то есть о назначении терапии, начиная с ранних сроков беременности. В большинстве случаев это антикоагулянтная терапия, но в случае дефицита антитромбина III, как известно, обычной антикоагулянтной терапии гепаринами недостаточно, и необходимо добавлять концентрат антитромбина III.

Данные осложнения представляют очень большую угрозу во время беременности как для матери, так и для плода, поэтому недообследование в этом отношении недопустимо. Система гемостаза достаточно всеобъемлюща; необходимо оценивать не только протромботические факторы, которые обычно стандартно обследуются, но и другие патогенетические звенья цепи, в частности антикоагулянтное звено. Кроме того, как уже отмечалось, в процесс вовлекаются компоненты, регулирующие артериальное давление и сосудистый спазм, включая гены и ферменты, ответственные за ангиотензин, ангиотензинпревращающий фермент и альдостерон. Все они могут способствовать и без того физиологически протромботическому состоянию во время беременности, тем самым дополнительно повышая риски.

Это все, что можно было сегодня обсудить относительно противосвертывающей системы крови и дефицитов антикоагулянтов.