HLA - это комплекс генов, отвечающих за систему распознавания тканей. Так клетки организма узнают «своих» и «чужих» в процессе жизнедеяльности. Анализ этих генов, ранее называвшийся «анализ на совместимость супругов» или «генетическую несовместимость», позволяет оценить причины репродуктивных нарушений и дать прогноз относительно не только развития беременностей, но и здоровья в целом.
Исследование назначается репродуктологом, акушером-гинекологом при поиске причин бесплодия и невынашивания и оценки риска других заболеваний, их профилактики и ранней диагностики.
В статье мы поговорим о современных представлениях при оценке результатов HLA, о том, как генетическая "совместимость" или "несовместимость" супругов может влиять на зачатие и вынашивание беременности, о том, что может быть после беременности мальчиком и как связаны гены HLA и нарушения плацентарной функции.
Врачи нашего центра иммунологии и репродукции занимаются генетическими проблемами в области репродукции уже более 25 лет, и готовы разобраться в любом сложном случае.
В нашей лаборатории выполняются развёрнутые анализы генов HLA 1 и 2 класса, с указанием гаплотипов и серологической специфичности. На бланке указываются рестриктивные аллели. Указываются ассоциации с некоторыми заболеваниями.
Сдать анализы на HLA можно удалённо, просто отправив нам биологический материал по почте (каплю крови на промокашке, соскоб слизистой оболочки щеки).
Сдать анализ на HLA:
Что такое HLA. Гистосовместимость
На 6-ой хромосоме каждого у человека расположено «удостоверение личности», генетический код, говорящий о принадлежности клеток именно к этому организму - это гены гистосовместимости, то есть гены совместимости тканей.
Этот термин пришел из трансплантологии, именно там он больше всего используется - для пересадки подходят максимально похожие по генам HLA органы и ткани. Чем больше совпадений, тем лучше они приживаются.
Система распознавания тканей впервые появилась у рыб 450 миллионов лет назад, называется она Большой комплекс гистосовместимости - MHC, Major Histocompatibility Complex. Гены этой системы есть у всех позвоночных животных. HLA - Human Leukocyte Antigens - это именно человеческие лейкоцитарные антигены.
В 1952 году профессор Жан Доссе открыл HLA - главный комплекс гистосовместимости человека. А в 1980 г. Доссе и соавторы, Бенасерраф и Снелл, были удостоены Нобелевской премии по медицине и физиологии «за открытия, касающиеся генетически детерминированных структур на клеточной поверхности, регулирующих иммунологические реакции».
Функция генов HLA
Гены HLA не только определяют индивидуальность, но и модулируют иммунный ответ. По генам HLA клетка «печатает» специальные белки для своей мембраны (оболочки). Самая важная функция HLA - выставлять белки клетки на ее поверхность для считывания их клетками иммунной системы. Иммунная система следит, чтобы все клетки имели только свои обычные белки. Если появляется «чужак», несущий в себе иную информацию (инфицированные, поврежденные и измененные клетки, в том числе клетки опухоли) - это сигнал для клеток защиты, они его распознают и уничтожают. При этом информация об инфекционных белках остается у иммунных клеток, в дальнейшем это облегчает уничтожение таких же «чужаков» при их повторном появлении.
Главными носителями этой системы являются лейкоциты - белые клетки крови, отвечающие за иммунитет.
Почему мы занимаемся этими генами?
Есть два больших блока, где репродукция соприкасается с системой совместимости тканей. Они оба - объекты нашего внимания.
Первый. При беременности плод получает половину генов HLA от отца. Для иммунной системы матери, вынашивающей ребенка, - это чужие гены, есть разные варианты взаимодействия систем трех организмов - матери, отца и ребенка.
Второй блок - HLA-ассоциированные заболевания и реакции организма.
Генов гистосовместимости много, и они наследуются вместе. То есть тысячи лет один кусок хромосомы передается из поколения в поколение. Только очень редко происходят изменения в его строении. Между генами HLA расположены гены, чаще всего связанные с особенностями иммунной системы (кодирующие белки цитокинов, фактора некроза опухоли, системы комплемента), но не только. Гены некоторых ферментов, например, одного из цитохромов Р450, регуляторы многих клеточных процессов, тоже встроены в эти фрагменты хромосом.
Каждый такой блок генов изучен и описан.
Таким образом, зная варианты блоков у человека, можно оценить и риски ассоциированных с этими вариантами заболеваний.
Анализ HLA-типирования супругов - не только HLA совпадения.
Гены HLA ассоциированы с риском развития определенных заболеваний. При бесплодии или невынашивании неясного генеза гены HLA дают нам направление поиска причины, иногда неожиданные пути коррекции нарушений в организме. При этом, решая проблему репродукции, мы показываем человеку путь профилактики заболеваний, к которым он может быть расположен. Это относится и к мужчине, и к женщине.
Классы HLA - I, II, III классы. Структура блока HLA. Современный анализ на HLA генотипирование: аллели, гаплотипы
Гены HLA представлены I, II и III классом. Гены I класса - классические – А, В и С, и неклассические – Е, F, G.
Классические гены I класса «печатают» белки почти для всех клеток организма, кроме клеток без ядер и виллезного трофобласта. Их функция – показывать иммунной системе, что содержится внутри клетки. Если клеткам-киллерам (CD8+) эти аминокислотные последовательности покажутся незнакомыми, они съедят всю клетку. Это класс очень разнообразных генов и белков с большим количеством вариантов.
По генам II класса образуются белки-рецепторы только для специальных клеток иммунитета – так называемых антигенпрезентирующих клеток (макрофаги, дендритные клетки, эпителиальные клетки тимуса и В-клетки) – тех клеток, которые имеют ядро и способны фагоцитировать, т.е. поедать и переваривать чужеродные белки, бактерии и вирусы и выставлять их части на свою поверхность на «вилке» белка HLA II класса.
HLA III класса участвуют в работе системы комплемента.
Роль в имплантации, плацентации и развитии беременности
Чтобы разобраться с ролью HLA в имплантации, давайте разберем процесс зачатия, имплантации и плацентации.
На ранних стадиях развития зародыш представляет собой бластоцисту, зародышевый пузырёк, состоящий из трёх основных структур – наружная оболочка, трофобласт и локальное скопление клеток - эмбриобласт. Трофобласт состоит из цитотрофобласта (внутреннего слоя клеток) и синцитиотрофобласта (наружного слоя, где все клетки соединены в единую сеть – синцитий). Снаружи зародышевый пузырек имеет гладкую часть и ворсинчатую, из которой формируется плацента. Трофобласт формирует ворсинки хориона – выросты, внутри которых проходят сосуды, а снаружи ворсинка омывается кровью матери. Такой тип плаценты называется гемохориальным.
Поверхность ворсин хориона вообще не содержит белков системы гистосовместимости HLA A, B, DR, DQ, несмотря на то, что речь идет о ядерных клетках. Вероятно, таким образом обеспечивается толерантность к эмбриону.
Но некоторые гены HLA I класса (HLA С, F, G, E) хорошо представлены на поверхности экстравиллезного трофобласта - не тех клеток, которые покрывают ворсинки, а совершенно других, активно делящихся, которыми плодное яйцо прикрепляется к тканям матки. Они идут вглубь и замещают стенку спиральных артерий матки по всей толщине ее децидуального слоя. Это очень важное условие полноценной плацентации.
В случае естественно наступившей беременности, бластоциста является для матери наполовину чужеродным объектом, так как только половина генов и белков в ней материнские.
Если распознавание беременности материнским организмом происходит правильно, клетки - натуральные киллеры блокируются, снижается иммунный ответ на границе мать-плацента-плод, обеспечивается иммунная толерантность, происходит имплантация и беременность развивается нормально.
HLA-совместимость, похожесть или совпадение супругов.
Как мы уже знаем, близко расположенные гены в HLA области на 6 хромосоме при делении клетки и оплодотворении переходят в другую клетку одним блоком, вместе. DR и DQ расположены рядом, являются очень устойчивыми парами, их союзы испытаны тысячелетиями. Эти сочетания называются гаплотипами.
Когда мы смотрим гаплотипы пары при невынашивании или бесплодии, то оцениваем не части генов, а всю цепь. Только если похожа вся цепь или один белок, то можно говорить о похожих генах гистосовместимости.
Считается, что совпадение супругов по генам HLA 2 класса повышает риск бесплодия и невынашивания беременности в данной паре. Для эволюции было бы более выгодно сочетание у ребенка разных генов, увеличение разнообразия признаков для лучшего приспособления к окружающей среде, для большего выживания в случае массовых инфекций или действия других повреждающих факторов.
Пары с совпадающими гаплотипами встречаются реже статистической вероятности. Механизмы снижения фертильности в случае совпадений по HLA 2 класса до конца не изучены. Иногда это срабатывает через аутоиммунные проблемы, через шеечный фактор в виде нарушения продвижения сперматозоидов через цервикальную слизь или заболевания, к которым оказываются предрасположены оба супруга. В любом случае, совпадение по гаплотипам обычно не является фатальным. Потенциал фертильности такой пары может быть снижен, но беременности всё равно наступают, хоть и реже, несмотря на повышенный процент невынашивания, дети рождаются. Это можно проследить по замкнутым сообществам людей, которые заключают браки по религиозному или этническому признаку.
В отличие от неблагоприятного совпадения по генам HLA 2 класса, совпадение по 1 классу, напротив, приветствуется естественным отбором. На поверхности экстравиллезного трофобласта расположены именно белки HLA I класса.
Однако, полное совпадение по 6 локусам HLA встречается не так редко. Как мы уже писали ранее, гены наследуются в определенном сочетании - в виде гаплотипов. Некоторые гаплотипы встречаются часто и немаленькая вероятность получения супругами от родителей одинаковых гаплотипов. А это значит совпадение сразу по 3 генам.
Подробнее:
Аромат любви
У позвоночных и человека существует вомероназальный орган, дополнительный орган обоняния, который настроен определять феромоны и летучие ароматные вещества (ЛАВ), не определяемые как типичные запахи. У животных это орган сильно влияет на половое поведение. У человека вроде бы нет явного влияния вомероназального органа на выбор партнера, как это происходит в животном царстве. Но именно среди генов главного комплекса гистосовместимости находятся гены этой дополнительной обонятельной системы, связанной с гипоталамусом и другими частями мозга. Представители некоторых гаплотипов находят среди потенциальных супругов человека с таким же набором генов. По анализу генов I класса часто видно, что женщина выбирает в спутники жизни мужчину с аллелями, как у ее отца. Были проведены исследования, которые показали, что выбор женщинами мужчин по запаху их одежды зависит от приема ими гормональных контрацептивов. Возможно, гормональные препараты, снижающие фертильность, нарушают у женщин способность улавливать правильный «аромат любви»?
Частые гаплотипы. Анцестральные гаплотипы
Гены гистосовместимости формировались миллионы лет. Земля в глубокой древности была населена относительно изолированными сообществами людей. Существует так называемый «эффект родоначальника», когда особо значимый мужчина передавал свои гены очень большому количеству женщин. В таких популяциях доминировали гены родоначальника. Проживание на определенной территории с присущим ей климатом, особенностями питания, окружающими инфекциями отбирало людей с максимально приспособленным набором генов и признаков. Время от времени при значимых повреждающих факторах отсеивались из эволюционного процесса наименее стойкие комбинации генов, точнее, их носители. Так сформировалось определенное количество устойчивых, анцестральных гаплотипов, содержащих длинную зафиксированную последовательность из генов HLA 1 и 2 класса и всех генов между ними - большой комплекс гистосовместимости. Они имеют привязку к определенным исходным территориям, связаны с особенностями иммунного ответа, реакциями организма и типом питания.
HLA и целиакия. Цис- и трансгаплотипы
Одной из интересных патологий, влияющих на бесплодие и невынашивание, является целиакия. Каким же образом непереносимость белка злаковых – глютена - связана с репродукцией? При целиакии есть два блока проблем - мальабсорбция, то есть дефицит веществ и витаминов, связанный с уменьшением всасывания в тонкой кишке, и множественная аутоиммунная патология из-за прохождения через кишечный барьер крупных молекул, которые в норме не должны проходить, что вызывает изменения в работе иммунной системы. Существующие при целиакии антитела, все аутоиммунные изменения и дефициты в целом оказывают повреждающее действие на многие ткани и органы – щитовидную и поджелудочные железы, нервную систему, ткань яичка у мужчин и яичники у женщин, могут значительно снизить фертильность и увеличить риск невынашивания на разных сроках беременности.
Есть четкая корреляция целиакии с определенными гаплотипами. В 80-90% случаев предрасполагающим аллелем является DQ2.5, чаще всего из гаплотипа DR3-DQ2.5 (DQА1*0501). Реже целиакия связана с DQ2.2, DQ8, DQ7.5.
При том, что ведущим для целиакии является цис-аллель DQ2.5, взятый целиком из готового гаплотипа типа DR3-DQ2.5, есть дополнительный вариант образования такого аллеля из разных гаплотипов, когда альфа-цепь одного аллеля комбинируется с бета-цепью другого аллеля. Например, у одного человека есть набор двух гаплотипов DR7-DQ2.2 и DR11-DQ7.5, полученных им от родителей. DQ7.5 в этом случае может быть дополнительным фактором, увеличивающим риск целиакии. Клетки такого человека экспрессируют все цепи белков внутри одной клетки и эти цепи могут комбинироваться, если теоретически подходят друг другу. Здесь бета-цепь DQ2.2 может взять альфа-цепь DQ7.5, получится транс- DQ2.5, ассоциированный с повышенным риском целиакии.
Выявление опасных по риску невынашивания, аутоиммунных состояний, преэклампсии сочетаний у жены
Есть гаплотипы, особо связанные с повышенным риском бесплодия и невынашивания. Как правило, механизмом репродуктивных проблем является иммунные и аутоиммунные нарушения. К таким гаплотипам относятся DR1-DQ5, DR3-DQ2, DR4-DQ8, DR7-DQ2.
HY-рестрикция
Существует механизм невынашивания беременности, который включается после рождения мальчика, а также после любого другого контакта организма женщины с Y-хромосомой. Данный механизм называется HY-рестрикцией и возможен при выявлении рестриктивных гаплотипов у женщины. К провоцирующим факторам относятся переливания крови или любая другая трансплантация тканей мужчины. Вариантами рестриктивных гаплотипов являются: DR1-DQ5; гаплотипы, содержащие аллели DR7, DR15, DQ5 (не все виды), DR13-DQ6 и другие. Так как DQ5 обычно не типируется высокоточно до второго разряда, требуется дополнительное исследование на наличие опасных вариантов DQ5. При наличии HY-рестриктивного гаплотипа не рекомендуется проведение женщине лимфоцитиммунотерапии в совпадающей по генам HLA II класса паре, в таких случаях используются другие схемы коррекции.
Выявление опасных при второй беременности сочетаний у мужа
Очень интересна ситуация с белком DR4. Сам по себе он повышает риск аутоиммунных нарушений у своего хозяина. Если он есть у мужчины, но отсутствует у женщины, то их потенциальный ребенок в 50 или 100% получит этот ген от отца. Во время беременности клетки плода с белком DR4 на своей поверхности могут попасть в организм матери и быть сильным антигеном для её иммунной системы. Первая подобная беременность может пройти относительно спокойно. Но во время последующих беременностей риск невынашивания повышается более чем в 2 раза.
Если женщина тоже имеет белок DR4, то дополнительное повышение риска и невынашивания, и системной красной волчанки, связанное с присутствием DR4 у мужа, ей не грозит. Это редкий случай, когда совпадение генов HLA является относительно благоприятным фактором.
Конфликт по группам HLA - C1 и C2. Семейство рецепторов KIR. Кластер генов KIR.
В результатах анализа HLA 1 класса есть ещё один важный блок информации — варианты генов HLA-C. У каждого человека по два таких гена — один от мамы, другой от папы. Например, HLA-C*01 и HLA-C*02.
Если муж и жена совпадают по С1/С2, тогда взаимодействие между трофобластом и N-клетками матки идёт адекватно.
Если нет — повышается риска проблем: невынашивания беременности, преэклампсии, задержки внутриутробного развития плода.
В результате типирования HLA 1 класса, сданного у нас в лаборатории, будет указан не только сам вариант гена, но и группа, к которой он относится — С1 или С2.
Гены HLA-C кодируют особые белки, которые связываются со своими рецепторами на поверхности клеток, которые называются естественные клетки-киллеры (ЕК, NK-клетки (natural killers). Эти рецепторы называются KIR (kill immunoglobuline like receptors).
Задача NK-клетки — найти и уничтожить чужеродные клетки. Делается это в том числе за счёт распознавания белков гена HLA-C.
Если клетка-киллер связываются с чужой клеткой-мишенью, последняя погибает.
KIR-рецепторы имеют значение не только для беременности, они играют важнейшую роль в приживлении и выживании трансплантата.
Механизм действия
Клетки-киллеры работают путем контакта с клетками-мишенями.
Клетка-киллер подходит к клетке-мишени. При беременности это клетки трофобласта. В норме на клетках трофобласта находятся молекулы HLА-C, которые подают сигнал: «Я своя, меня не трогай». HLA-С распознается клеткой-киллером и её киллерная активность отключается.
То есть, как только KIR-рецептор проконтактировал с своим лигандом — белком HLA-C, он выключает киллерную активность, и начинается выработка целого ряда полезнейших веществ, в первую очередь факторов роста, которые помогают нормальному развитию плода.
Если же сигнал неблагоприятный, тогда клетка-киллер уничтожает мишень. При беременности это развивающийся трофобласт. Вот в чём заключается суть этого конфликта.
HLA-C - это единственная молекула из классических антигенов, которая выставляется на поверхности трофобласта, поэтому мы и говорим с вами по поводу конфликта по системе C1/C2.
Это ситуация происходит в целом ряде беременностей и проявляется бесплодием неясного генеза, невынашиванием на малых сроках и неудачными попытками ЭКО. Когда система сигналов со стороны клеток-киллеров не выключается, и эти клетки-киллеры осуществляют свою основную функцию – убивать.
Гены KIR
Группа генов KIR – это не какой-то один ген, а это множество различных генов, которые могут быть представлены все или частично. Гены KIR находятся внутри генного комплекса LRC (leucocite receptor complex) на хромосоме 19. А комплекс HLA генов - на хромосоме 6. То есть они наследуются независимо друг от друга, поэтому возможны потенциально конфликтные ситуации, которые могут проводить к развитию патологии беременности.
Как и гены HLA, гены KIR наследуются в виде устойчивых связок, образующих определенные комбинации — А или В. И поскольку у каждого человека есть две хромосомы 19, и на каждой из хромосом есть KIR-комплекс, то каждый человек имеет одну из трёх возможных комбинаций гаплотипов генов KIR: либо A/A, либо A/B, либо B/B.
Гаплотип A более древний и консервативный гаплотип. Активность NK-клеток избирательно блокируется антигенами HLA группы C1, и очень плохо блокируется антигенами HLA C2.
Представим себе, что на поверхности трофобласта есть HLA-C группы C2, а у пациентки есть комплекс, который относится к группе A. этот комплекс A плохо будет выключаться антигеном C2, соответственно, и клетки-киллеры будут выполнять свою функцию, которая в них заложена –убивать. И трофобласт будет страдать, что может приводить к серьёзным нарушением имплантации и плацентации.
Гаплотип B – более молодой гаплотип. Он имеет гораздо более широкий набор генов. Активность таких NK-клеток блокируется антигенами групп C1 и C2.
То есть, если у пациентки имеется гаплотип C2, то он будет относительно спокойным. Он блокироваться будет как C1, так и C2. Поэтому если у пациентки есть гаплотип группы B, то тогда фактически конфликт по системе C1/C2 становится невозможным.
Как проводится анализ генов
Если у пациентки имеется гаплотип A/A, а на трофобласте имеется гаплотип C2 (полученный от отца), получается слабый ответ этих KIR-рецепторов на поверхности маточных клеток-киллеров. Это приводит к нарушению выработки цитокинов, которые обеспечивают трансформацию роста, происходит более поверхностная инвазия трофобласта. А более поверхностная инвазия трофобласта – это нарушение имплантации и закладка проблем на больших сроках беременности.
Если у матери гаплотип B/B, активирующие KIR-рецепторы очень хорошо реагируют на такой трофобласт, система «свой – чужой» чётко срабатывает. И идёт совершенно нормальное развитие беременности, плацентации, имплантации.
Снижение рисков осложнений беременности
Наиболее значимая коррекция, которая позволяет во многом исправить неблагоприятный процесс – это уменьшение активности клеток-киллеров материнского организма иммуноглобулинотерапией. Но для того, чтобы понимать, есть конфликт или нет, необходимо специальное дополнительное обследование.
Другие молекулы - неклассические антигены 1-го класса - HLA-G, HLA-E, HLA-F - тоже очень важны для успеха или неуспеха беременности, но механизмы иные.
Также более подробную информацию про конфликт по группам HLA - C1 и C2 вы можете, посмотрев эфир с Игорь Ивановичем Гузовым.
Риск каких заболеваний можно выявить по результатам анализа на HLA?
Наличие DR11 увеличивает риск первичного антифосфолипидного синдрома, невынашивания беременности, очагового облысения, заболеваний лимфатических узлов.
У носителей DR4 лекарственный препарат для понижения давления и вазодилататор, гидралазин, может спровоцировать волчанку - аутоиммунное системное заболевание.
DR8 повышает риск рака щитовидной железы, а DR10 - рака яичников и шейки матки у женщин.
DR3 и DR4 сильно повышают вероятность сахарного диабета 1 типа, особенно в сочетании с В8 или В18. Аллелями, уменьшающими такой риск, являются DR15, DQ7.5.
DR3, наряду с сахарным диабетом, грозит развитием патологии щитовидной железы - тиреоидитом Хашимото или болезнью Грейвса.
DR11 может предрасполагать к анафилактическому шоку при употреблении винограда.
При наличии DR15 у женщины в постменопаузе может развиваться выраженный остеопороз (снижение плотности костной ткани), а также слабая устойчивость к вирусу папилломы человека и как следствие, увеличение риска развития рака шейки матки.
При DR17(3) опасно делать прививку от бешенства, это может вызвать энцефаломиелит.
Почти все пациенты с целиакией имеют DQ2.5/2.2, реже DQ8, DQ7.5. У носителей варианта DQ2.5 риск этой болезни повышен в 8 раз.
Существуют гены-защитники. DR13 дает устойчивость к вирусам гепатитов В и С, а при наличии DQ6.3 иммунная система очень хорошо сопротивляется вирусу иммунодефицита человека. Интересно, что они вместе «законная пара», гаплотип DR13-DQ6.3.
Гаплотип DR8-DQ4 защищает от аутоиммунных состояний, в отличие от своего зеркального брата DR4-DQ8.
А2 может увеличивать риск бесплодия и невынашивания за счет аллоиммунного механизма, повышает риск аутоиммунной патологии.
А3-В7, В35 и С04 дают предрасположенность к гемохроматозу.
В27 может стимулировать иммунную систему к атаке на свои же клетки. Это может быть еще сильнее выражено в сочетании с гаплотипом 2 класса DR1-DQ5. Носителю такого сочетания может грозить рассеянный склероз, ревматические заболевания, невынашивание беременности, серьёзное заболевание суставов.
Аллели и гаплотипы HLA, ассоциированные с антифосфолипидным синдромом
Носительство определенных антигенов главного комплекса гистосовместимости значительно повышает вероятность некоторых заболеваний, что свидетельствует о генетически детерминированной предрасположенности к возникновению той или иной патологии.
Напомним, что гены в анализах разделяются на два класса — 1 и 2. К первому классу относятся гены HLA-A, HLA-B, HLA-C, а ко второму — DRB1, DQA1, DQB1.
Существуют и другие гены HLA – DRB4, HLA-DRB3. Благодаря тому, что гены HLA наследуются неизменяемыми блоками, сдав анализ на HLA 1 и 2 класса, мы можем узнать о гораздо большем числе генов внутри нашего организма.
С 1980 года появились статьи о целых семьях с высокой частотой развития первичного АФС.
В ряде семейных исследований сообщалось о нескольких ассоциациях HLA. Было показано, что отцовский гаплотип A30; Cw3; B60; DQw3 ассоциирован с антителами к фосфолипидам в англо-канадской семье; как у бессимптомных лиц, так и у лиц с АФС, вторичным по отношению к системной красной волчанке (СКВ) и аутоиммунным заболеваниям щитовидной железы. В семейном исследовании, в котором все члены страдали СКВ и имели различные проявления АФС, мать и ее близнецы имели общий гаплотип, который включал DR4, DRw53 и DQw7.
Связь системы HLA с репродуктивной патологией в последние годы изучается особенно интенсивно. Например, по данным Beer A. (2000 г.), у 86,5% пациенток с антифосфолипидным синдромом определяется HLA DQ4, а при наличии аллеля DQA1*02:01 у мужчин из пар с привычным невынашиванием беременности - около 50% беременность у супруги заканчивалась анэмбрионией.
На данный момент нам известны следующие аллели и гаплотипы HLA, ассоциируемые с первичным и вторичным АФС, присутствием волчаночного антикоагулянта и других антител:
- HLA-DRB1*04, обычно связанный с HLA-DQB1*03:02 (DR4-DQ8) или DQB1*03:01 (DR4-DQ7.3)
- DRB1*07, обычно связанный с DQA1*02:01 и DQB1*03:03 (DR7-DQ9.2)
- DRB1*13:02, обычно связанный с DQA1*01:02 и DQB1*06:04/06:05 (DR13(6)-DQ6)
- DQB1*03:01 (DR11(5)-DQ7.5)
- DRB1*09 (DR9)-DQB1*03:03 у японцев
Дополнительные факторы:
- Аллели HLA-DRB1*08, *02, *03 являются факторами риска развития АФС у больных СКВ.
- Наличие аллелей HLA-DRB1*16 и *11 у больных СКВ является фактором риска развития акушерских осложнений.
В литературе можно встретить ассоциацию АФС с серотипом DR53 (DRw53), связанного со следующими генами – с DRB1*04, DRB1*7, DRB1*9.
DQB1*03:01 (DR4-DQ7.3) в литературе может быть указан как DQw7 или DQw3.
Аллели HLA определяют развитие как первичного, так и вторичного АФС, восприимчивость к выработке антител (волчаночный антикоагулянт, антикардиолипины, анти-β2GPI, протромбину, аннексину V, фосфатидилэтаноламин-фосфатидилсерину) и риски развития проблем во время беременности и тромботических осложнений. Аллели разных групп пересекаются между собой. Так ассоциация HLA-DR4, -DR7, -DRw53 и -DQB1*0302 с aCL, которая была продемонстрирована при первичном АФС, также может быть обнаружена при СКВ - заболевании с совершенно другим паттерном ассоциации аллелей HLA (DR2, DR3, DRw52).
На структуру ассоциаций HLA также влияют различные этнические группы, однако во многом ассоциации сходны.
Конечно, гены HLA класса II не следует рассматривать как единый генетический фактор риска развития АФС, поскольку антигенная специфичность и клинические проявления весьма неоднородны. Но результаты многочисленных исследований показали связь генотипа как с иммунными, так и с клиническими фенотипами. Это говорит о том, что при изучении генетической предрасположенности при комплексных заболеваниях важно не только анализировать генетические частоты, но и более детально рассматривать клинические симптомы, выводить факторы риска для определённых группы пациентов и, как можно раньше, нивелировать осложнения, с ними связанные.
CYP-21 и HLA
До клонирования гена CYP21A2 пренатальную диагностику ВДКН проводили с помощью HLA-типирования. Как функциональный ген CYP21A2, так и псевдоген CYP21A1Р (ген, который является функционально неактивным) образуют генетическую единицу — модуль RCCX — с несколькими соседними генами.
Описаны вариации числа копий для локуса RCCX, причем нормой считается наличие двух модулей. Большинство вариантов, нарушающих функцию 21-гидроксилазы, являются результатом рекомбинации (перераспределения генетического материала) или генной конверсии (замены последовательности ДНК) между функциональным геном CYP21A2 и псевдогеном CYP21A1P.
Врожденная гиперплазия надпочечников, которая развивается из-за дефицита фермента 21-гидроксилазы наследуется как моногенный аутосомно-рецессивный признак, тесно связанный с комплексом HLA. Термин «моногенный», говорит нам о том, что это наследственное заболевание, характеризующееся поломкой лишь в одном гене. А аутосомно-рециссивный тип наследования указывает на то, что данное заболевание проявляется только при унаследовании дефектного гена от обоих родителей, причем этот ген не содержится в половых хромосомах X и Y.
Это означает, что братья и сестры с дефицитом 21-гидроксилазы почти всегда HLA-идентичны, потому что и те, и другие гены передаются в комплексе.
Определенные формы дефицита 21-гидроксилазы связаны с конкретными комбинациями гаплотипов HLA: это явление называется неравновесием по генетическому сцеплению. То есть, некоторые комбинации аллелей наследуются всегда сцепленно, в связи с тем, что они располагаются близко друг к другу на хромосоме. Причем, некоторые гаплотипы наследуются чаще, чем остальные, а некоторые, наоборот, реже.
Так, сольтеряющая форма заболевания связана с HLA-A3;Bw47;DR7. Помимо дефицита 21-гидроксилазы, этот гаплотип обычно несет нулевой аллель в одном из участков хромосомы, кодирующих четвертый компонент сывороточного комплемента (белка, являющегося частью системы, ответственной за иммунные процессы в организме). Данный феномен носит название «синдром смежных генов», то есть, хромосомная мутация в данном случае захватывает несколько соседних генов, а именно C4B и CYP21.
HLA-B14-положительные гаплотипы имеют повышенную частоту в группе пациенток с нарушениями полового созревания, дефицитом IgA и раком яичников. Клинические исследования показали, что у всех этих пациенток после теста с АКТГ наблюдались высокие значения 17-0Н прогестерона, что позволяет предположить измененную функцию фермента 21-гидроксилазы.
Мутация в положении 281 была обнаружена во всех случаях, несущих гаплотип HLA-B14, DR1. Интересно, что эта мутация, по-видимому, не связана с гаплотипом HLA-B14, DR7.
Наконец, гаплотип HLA-A1;B8;DR3 отрицательно связан с дефицитом 21-гидроксилазы. Этот гаплотип имеет нулевой аллель в локусе хромосомы C4A и связан с делецией генов C4A и CYP21P.
Паралоги DR
Паралогами называются гены, которые появились в результате создания дубликата гена DRВ1 несколько миллионов лет назад и прошли отдельный от исходного гена эволюционный путь. Есть несколько вариантов копий, не все они экспрессируются в виде белков. Самые известные и имеющие практическое значение - это DRВ3(=DR52), DRВ4(=DR53) и DRВ5 (=DR51). Они связаны с определенными DRВ1 – DRВ3(DR52) с DRВ1*03/*11/*14, DRВ4(DR53) с DRВ1*04/*07/*09, DRВ5(DR51) с DRВ1*15/*16. Эти связки старше человеческого вида, идут еще от человекообразных обезьян. В организме может быть только один вариант работающего паралога. Эти гены дают начало дополнительным бета-цепям, которые образуют полноценный белок с имеющейся альфа-цепью от DRВ1. В итоге клетка получает дополнительный DR на поверхности своих антигенпрезентирующих клеток и дополнительные качества и предрасположенности к заболеваниям. Паралогичных белков клетка образует в 5-8 раз меньше.
HLA и донорская яйцеклетка
Если используются донорские яйцеклетки, эмбрион с очень большой вероятностью может не иметь общих черт по системе HLA со своей биологической матерью, быть полностью чужеродным по генетическому набору. Это может вызвать целый спектр иммунных реакций, совершенно непредсказуемых, так как такая ситуация нетипична для репродукции и требует дальнейшего изучения.
Например, есть две группы генов HLA С, отличающихся по одному нуклеотиду - С1 и С2. Несовпадение по этим группам отца и матери плода может приводить к риску нарушения функции плаценты на разных сроках, но в этом случае один ген все равно будет от мамы. При использовании донорской яйцеклетки могут быть сочетания, которых в естественных условиях в принципе не может быть, – полного несовпадения, так как эмбрион вообще не имеет генов биологической матери. Конечно, случаи, когда используется донорская яйцеклетка – это всегда вынужденная ситуация. Но на данный момент этот вопрос вообще не изучен и полностью игнорируется. Для этого нужен анализ HLA всех участников процесса и особый подбор доноров, что значительно усложнит процедуру.
Химеризм или как клетки плода остаются в организме матери
Гены эмбриона HLA II класса экспрессируются только внутри ворсин хориона, на макрофагах. В норме постоянно происходит отрыв небольшого количества этих ворсин, и они начинают свое путешествие по материнскому организму, через вены и левые отделы сердца, как правило, осаждаясь в легких женщины и приживаясь там. Такое явление называется микрохимеризмом - организм матери с этого момента будет хранить их как память об этой беременности. Этот очень трогательный феномен не всегда безопасен для мамы, в некоторых случаях, при определенных сочетаниях генов в паре, у женщины значительно, в 2-4 раза, повышается риск аутоиммунных заболеваний после беременности и родов. Например, у женщины нет DR4, а у мужчины есть. Если предрасположенной женщине попадет белок этого гена с клетками плаценты, то риск системной красной волчанки после родов вырастает. Часто болезнь Бехтерева (HLA В27) манифестирует после родов.
Как правильно читать анализы, номенклатура
Каждый антиген (белок) HLA II класса состоит из 2 половинок – альфа и бета цепи. Они кодируются соответственно А и В генами – гены DRA1, DRB1,DQA1, DQB1.
DR | DR-DQ | DR | DQ | Частота | |
Серотип | Гаплотип | B1 | A1 | B1 | % |
DR1 | DR1-DQ5 | 1:01 | 1:01 | 5:01 | 9.1 |
1:02 | 1:01 | 5:01 | 1.4 | ||
1:03 | 1:01 | 5:01 | 0.5 | ||
DR3 | DR3-DQ2 | 3:01 | 5:01 | 2:01 | 13.1 |
DR4 | DR4-DQ7 | 4:01 | 300 | 3:01 | 5.4 |
4:07 | 300 | 3:01 | 0.9 | ||
DR4-DQ8 | 4:01 | 300 | 3:02 | 5.0 | |
4:02 | 300 | 3:02 | 1.0 | ||
4:03 | 300 | 3:02 | 0.4 | ||
4:04 | 300 | 3:02 | 3.9 | ||
4:05 | 300 | 3:02 | 0.3 | ||
DR7 | DR7-DQ2 | 7:01 | 2:01 | 2:02 | 11.1 |
DR7-DQ9 | 7:01 | 2:01 | 3:03 | 3.7 | |
DR8 | DR8-DQ4 | 8:01 | 4:01 | 4:02 | 2.2 |
DR8-DQ7 | 8:03 | 6:01 | 3:01 | 0.1 | |
DR9 | DR9-DQ9 | 9:01 | 300 | 3:03 | 0.8 |
DR10 | DR10-DQ5 | 10:01 | 1:04 | 5:01 | 0.7 |
DR11 | DR11-DQ7 | 11:01 | 5:05 | 3:01 | 5.6 |
11:03 | 5:05 | 3:01 | 0.3 | ||
11:04 | 5:05 | 3:01 | 2.7 | ||
DR12 | DR12-DQ7 | 12:01 | 5:05 | 3:01 | 1.1 |
DR13 | DR13-DQ6 | 13:01 | 1:03 | 6:03 | 5.6 |
13:02 | 1:02 | 6:04 | 3.4 | ||
13:02 | 1:02 | 6:09 | 0.7 | ||
DR13-DQ7 | 13:03 | 5:05 | 3:01 | 0.7 | |
DR14 | DR14-DQ5 | 14:01 | 1:04 | 5:03 | 2.0 |
DR15 | DR15-DQ6 | 15:01 | 1:02 | 6:02 | 14.2 |
15:02 | 1:03 | 6:01 | 0.7 | ||
DR16 | DR16-DQ5 | 16:01 | 1:02 | 5:02 | 1.0 |
DR: DRA1 и DRB1
Этот DR-белок показывает чужеродные для организма молекулы на поверхности иммунных клеток другим клеткам иммунной системы.
А-цепь (или HLA-DRА1) у всех DR очень похожа, поэтому ее смотрят редко, в название антигена она не входит.
В-цепь (или HLA-DRВ1) имеет много вариантов. Это быстро эволюционирующая часть гаплотипа, потому что презентует чужеродные молекулы, бактерии, вирусы, ксенобиотики. Полное ее имя состоит из 4, 6 или 8 знаков, но обычно смотрят только первые два. Например, DR3 по В-цепи может быть от 03:01 до 03:04. Это разные варианты DR3. Первые два знака во всех вариантах - 03, поэтому название – DR3.
DR1*03:01 *03:02 *03:03 *03:04 – это всё DR3.
DQ: DQA1 и DQB1
Белок DQ, кроме представления чужеродных белков, показывает и свои молекулы, говоря организму, что «это - своё». Именно определенные виды DQ часто определяют склонность к аутоиммунным нарушениям, если представление своих белков проходит неправильно.
Здесь уже важны обе цепи - и А, и В.
Первая цифра в имени, как обычно, по В-цепи, более важная - также 4 цифры кода из лаборатории. Например, ген DQ2 – это 02:01 и 02:02. Первые две цифры- 02, значит, в итоге белок называется DQ2.
DQВ1*0201 *0202 – это DQ2.
В DQ обычно смотрят и другую, А-цепь. Часто она определяет вторую цифру в имени DQ. Например,
DQА1 02:01 DQВ1*02:02 DQ2.2.
DQА1 03:03 DQВ1*02:02 DQ2.3.
DQА1 05:01 DQВ1*02:01 DQ2.5.
Вторая цифра важна, это как отчество у человека. Она определяет особенности работы этого белка. Например, DQ2.5 дает сильный риск целиакии, а DQ2.2 и DQ2.3 намного более спокойные.
В половине случаев вторая цифра в коде DQ определяется бета-цепью. Классификация проверяется по специальным таблицам.
Например, из лаборатории приходит ответ по HLA 2 класса для одного человека:
DRВ1*03:01 DQА1*05:01 DQВ1*02:01
DRВ1*07:01 DQА1*02:01 DQВ1*02:01
Это набор обнаруженных генов-кирпичиков, из которых собирается две цепи:
DR3-DQ2.5
DR7-DQ2.2
Как видите, в этих генах есть одинаковая часть - DQВ1*02:01, но она является «деталью» разных белков - DQ2.5 и DQ2.2, это как два мячика разного цвета. То есть это уже разные мячики.
Лабораторные особенности
Возможность определять гены, тем более в обычных лабораториях, появилась не так давно.
Раньше систему гистосовместимости смотрели по белкам крови, серологически. Например, первому белку DR был дан номер 1 и так далее, по мере обнаружения следующих белков, им давали следующий порядковый номер. Тоже самое и с группой DQ. При появлении реактивов для определения генов выяснилось, что почти каждая группа неоднородна, содержит разные гены. Так DR3 поделили на DR17 и DR18. DR17 (DRВ1*03:01 и *03:04) типичен для Западной Европы и входит в очень древний анцестральный гаплотип «супер-В8» (только для DRВ1*0301), предрасполагает ко многим аутоиммунным заболеваниям, в частности к ювенильному сахарному диабету 1 типа, инсулинозависимому. А DR18 (DRВ1*0302 и *0303) встречается в Юго-Восточной Европе и Азии, не связан с «супер-В8» и его рисками.
Ещё одна особенность связана с геном DQA1. Ранее использовавшиеся реактивы определяли DQA1*05:05 как *05:01, то есть в анализах до 2000-х годов DQA1*05:01 включает как DQA1*05:05, так и DQA1*05:01. Однако, в гаплотипе супер В8 возможен вариант только DQA1*05:01, а именно: DRB1*11:01; DQA1*05:05; DQB1*03:01.
В некоторых случаях в результатах анализа указывался только частый аллель, а более редкие – нет. Например, результат анализа DQB1 06:02-08 включает и редкий 06:10.
Все эти особенности необходимо учитывать при работе с генами HLA.
Анализ крови на HLA
Для анализа HLA-генов часто проводится забор крови из вены. Другие варианты - соскоб эпителия щеки или сухая капля крови на специальной карте ("промокашка").
Заключение
Система HLA очень сложна и очень интересна. Информация об этих генах помогает найти недостающие звенья в обследовании при бесплодии и невынашивании, неудачных попытках ЭКО. Анализируя HLA гены, мы получаем огромное количество важной информации, как для репродуктивного, так и для общего здоровья. Как в случае с гемохроматозом или целиакией.
В нашем Центре иммунологии и репродукции каждый доктор акушер-гинеколог может проанализировать результаты генетического исследования, раскрыть карту предрасположенностей к болезням, выявить факторы нарушений фертильности.
Вы можете обратиться на прием очно или онлайн из любой точки мира.
ЦИР – Ваша надежная опора на пути к цели.
Комментарии
В таком случае сдать анализы на HLA I и II классов обоим супругам все равно имеет смысл, т.к. некоторые проблемы могут не выявляться при первой беременности, но манифестировать при повторной беременности.
Кроме того, с возрастом могут становиться более значимыми некоторые факторы, влияющие на зачатие и вынашивание беременности. Например, если по HLA мы видим повышенный риск целиакии, то это может не влиять на наступление и вынашивание беременности в более молодом возрасте, но сказаться позже, при планировании повторной беременности через несколько лет на фоне снижения потенциала фертильности пары.
С уважением, акушер-гинеколог ЦИР Голубенко Е.О.
DQB1 - 03:01, 05:01 DRB1 - 01, 11.
У Мужа: DQA1- 01:01, 03:01, DQB1- 03:03, 05:01, DRB1- 01, 09.
1. Можно ли мне делать ЛИТ-терапию?
2. Нет ли по локусу DQB1 у меня HY-рестриктивные аллелей?
3. Есть ли у меня аллели, указывающие на целиакию (моя дочь от первого брака унаследовала эту болезнь в тяжёлой форме)?
Помогите, пожалуйста, разобраться, умоляю. Особенно по второму вопросу, никто на него не даёт нам ответ, а в интернете почти нет информации. Помогите, умоляю. Мне 43, времени на успешную беременность почти не остаётся.
Полный ответ на вопрос https://www.cironline.ru/blogs/?page=post&blog=cironline-blog&post_id=3-hlasovpadeniya-v-pare-chto-luchshe-lit-ili-immunoglobuliny
С уважением, врач акушер-гинеколог ЦИР Панасенко С.Г
Kell ( отрицательный)
АВО и резус мужа 1 положительная
Kell отрицательный
В сыровотки крови
Найден во время осмотра
Антитела анти hla системы к антигену мужа-лци 20 %
На момент проверки не обнаружено
Анти Е антитела системы резус к антигену кумбса мужа не прямые по реакции
Супружеская пара совместима по косвенным реакциям кумбса по эритроцитарной системе АВО , келла антигенов
Что нам делать сказали что у нас не совместимость , мне надо делать плазмоферез
Другие 3 врача сказали что не надо
Я ничего не могу понять , помогите
HLA-типирование у мужа:
локус DQA1 - 01:01, 03:01
локус DQB1 - 03:03, 05:01
локус DRB1 - 01, 09
HLA-типирование у жены:
локус DQA1 - 01:01, 05:01
локус DQB1 - 03:01, 05:01
локус DRB1 - 01, 11
Есть ли здесь аллели HY-рестрикции?
Подробнее https://www.youtube.com/watch?v=k-tH_hZ5izs&t=3s
Однако, полная интерпретация HLA не ограничивается этим. Надо оценить и другие риски. Этим занимаются врачи нашего центра.
DRB1 женщина *01, мужчина *09
женщина *11, мужчина *13;
DQA1 женщина *0101, мужчина *0301
женщина *0501, мужчина *0501;
DQB1 женщина *0301, мужчина *0301
женщина *0501, мужчина *0302.
Нужна ли ЛИТ терапия?
В анамнезе 5 потерь беременности на ранних сроках.
В этом случае обязательно углубленное обследование на все факторы невынашивания беременности и полный разбор генов HLA. Этим успешно занимаются мои коллеги, специалисты нашего центра. Можно записаться как на очную, так и на онлайн-консультацию.
Невынашивание беременности https://www.cironline.ru/ciropedia/chto-delat-pri-nevynashivanii-beremennosti/
Жена (32 года):
DRB1*13:01/02/04
DRB1*11:01/04/05
DQA1*05:01-20
DQA1*05:01-20
DRB1*03:01
DRB1*03:01
Муж (37 лет):
DRB1*04:01-27
DRB1*07:01/05-24
DQA1*02:01-03/06
DQA1*03:01-04/07/09-14
DQB1*02:01-30
DQB1*03:02/04/05.
Есть ли смысл снова делать ЭКО (эмбрионов не осталось) или возможна ли естественная беременность? Благодарю за ответ!
У меня: DRB1: 11; 16; DQA1: 01:02; 05:01; DQB1: 03:01; 05:02/05:04
У мужа: DRB1: 01; 11; DQA1: 01:01; 05:01; DQB1: 03:01; 05:01.
У нас получается 3 совпадения? И есть ли у меня HY-рестрикция? (У сестер моего отца по одному сыну и больше с детьми не получилось).
А ещё заметила, что у всех, кто оставлял комментарии, у женщин присутствует DRB1 11. Если в этом причина невынашивания, то есть ли какой-то способ с этим бороться?
Если по результатам типирования генов KIR у женщины определён гаплотип B, то проблем с имплантацией у женщины с гаплотипом C2/C2 не будет и необходимости в иммуноглобулине в этой связи тоже.
супруга: А: 02,24 В: 55,57 DRB1: 0701/1301 DQA1: 0201/0103 DQB1: 0303/0603
супруга: А: 24,24 В: 13,15 DBR1: 0701/1406 DQA1: 0201/0501 DQB1: 0201/0301
в заключении написано: отмечается сходство супругов по системе HLA 1,2 класса (по одному антигену в локусов HLA-A, HLA-DRB1, HLA-DQA1
На основании полученных данных у Вас, Анна, имеется прямое показание к дообследованию, в частности на иммунные факторы бесплодия и невынашивания беременности. То, что имеется сходство по одному антигену локусов не критично, так как оцениваются гаплотипы целиком. У вас с супругом нет совпадений по гаплотипам. Кроме того, полученные гаплотипы являются HY-рестриктивными, это значит, что имеется риск вторичного невынашивания беременности и в этой связи не рекомендуются ЛИТ и другие виды тканевой терапии дериватами мужских клеток (подколы трофобласта, препараты плаценты) женщине. Также оба гаплотипа (и женский и мужской) ассоциированы с риском непереносимости глютена, что отрицательно сказывается на репродуктивной функции. К сожалению, отсутствуют данные типирования аллелей HLA-C, которые являются очень важными в диагностическом плане, поэтому данный аспект для нас остается неизвестным. Принимая во внимание наличие в анамнезе пяти неразвивающихся беременностей и данные по гаплотипам (результаты типирования HLA II класса и HLA I класса (А и В), рекомендуется проведение полноценного обследования на выявление причин невынашивания беременности с последующим решением вопроса о назначении необходимой терапии.
Мужчина
DRB1 – 07, 12(05), DQA1 – 02:01, 05:01, DQB1 – 02, 03:01
Женщина
DRB1 – 07, 08, DQA1 – 02:01, 04:01, DQB1 – 03:03, 04:01/2
Ваши гаплотипы следующие:
Муж DR7-DQ2.2 и DR12(5)-DQ7.5
Жена DR7-DQ9.2 и DR8-DQ4.4
Согласно результатам HLA-типирования, имеется высокий риск развития первичного акушерского АФС, как причины невынашивания беременности. Необходимо в первую очередь провести обследование на наличие данного фактора. Кроме того, как у Вас, Евгений, так и у супруги имеется высокий риск непереносимости глютена, что также негативно может сказываться на репродуктивной функции (подробнее об этом можно ознакомиться в Циропедии ЦИР «Целиакия и нарушения репродукции: невынашивание беременности, бесплодие, преэклампсия, нарушения цикла»). Гаплотип супруги DR7-DQ9.2 является HY-рестриктивным, что является фактором риска вторичного невынашивания беременности и бесплодия неясного генеза после беременности плодом мужского пола. Примая во внимание длительное бесплодие и привычное невынашивание беременности, Вам с супругой показано обследование не только на наличие аутоиммунных причин, но и обязательное обследование на иммунные и аллоиммунные факторы.
С уважением, врач акушер-гинеколог Дрожжина А.И.
1 выкидыш и 1 замерзшая беременность за последние 9 месяцев, мне 41, мужу 47. До этого двое успешных родов.
Кариотипы и все другие анализы (инфекции, тромбофилия, гормоны, узи - все в норме)
Помогите, пожалуйста, расшифровать результаты HLA II типирования.
Жена: DQA1: 01:03, 03:01, DQB1: 03:01, 06:02-8, DRB1:
04, 13
Муж: DQA1: 01:03, 03:01, DQB1: 03:02, 06:02-8, DRB1:
04, 13
Получается 5 совпадений? Как поступить в данной ситуации?
Ваши гаплотипы следующие:
Муж DR4-DQ8.1 и DR13(6)-DQ6.2
Жена DR4-DQ7.3 и DR13(6)-DQ6.2
Иммется одно полное совпадение по гаплотипу DR13(6)-DQ6.2, те 5 совпадений по аллелям, о которых Вы говорите, значения не имеют. Полученные гаплотипы, указывают на наличие рисков аутоиммунных состояний, что может являться причиной невынашивания беременности. Кроме того, имеется риск непреносимости глютена, что также негативно сказывается как на мужской, так и на женской фертильности. В Вашем случае рекомендовано проведение расширенного обследования на аутоиммунные факторы невынашивания беременности. В случае их подтверждения требуется проведение коррекционных мероприятий. Однако сводить обследование только к установлению/исключению данных факторов недостаточно. Для составления индивидуальной программы Вы можете пройти консультацию у любого акушера-гинеколога нашего центра, как в очном, так и в онлайн формате.
С уважением, врач акушер-гинеколог Дрожжина А.И.
супруга: DRB1: 01,15
DQA1: 0101, 0102
DQB1: 0501, 0602-8
Супруг: DRB1: 03,15
DQA1: 0102, 0501
DQB1: 02, 0602-8
Помогите пожалуйста расшифровать ????
Ваши гаплотипы следующие:
Супруга: DR1-DQ5.1 и DR15(2)-DQ6.2
Супруг: DR17(3)-DQ2.5 и DR15(2)-DQ6.2
У Вас супругом имеется полное совпадение по гаплотипу DR15(2)-DQ6.2, что является неблагоприятным фактором, однако терапия с использованием мужских клеток и их дериватов (лимфоцитоиммунорерапия (ЛИТ), подколы тканей трофобласта, препараты плаценты) крайне не рекомендуется (!), в связи с высоким риском развития вторичного невынашивания беременности после данных видов лечения. Поэтому необходимо рассматривать другие методы коррекции данного фактора. Ваш, Елена, гаплотип DR1-DQ5.1 уже сам по себе является доказанным независимым фактором как первичного, так и вторичного привычного невынашивания беременности. Кроме того, данный гаплотип ассоциирован с риском развития аутоиммунных состояний, что в комбинации со вторым Вашим гаплотипом, DR15(2)-DQ6.2, еще более повышает риск первичного невынашивания беременности и ранних репродуктивных потерь. Выявленные факторы необходимо рассматривать как наиболее вероятные причины 3х неразвивающихся беременностей. Здесь однозначно требуется дообследование для установления конкретных аутоиммунных факторов невынашивания, с последующей их коррекцией. Более подробную информацию по гаплотипам и проблемам, ассоциированным с ними, как в плане репродуктивного здоровья, так и общесоматического благополучия, можно получить на консультации у любого врача акушера-гинеколога нашего центра. С уважением, врач акушер-гинеколог Дрожжина А.И.
Повысить шансы на вынашивание беременности можно путем коррекции выявленных причин невынашивания. ЭКО не решает проблему невынашивания беременности. ЭКО решает проблему «встречи сперматозоида и яйцеклетки». То, что беременность у Вас наступает естественным путем, свидетельствует о том, что проблема «встречи сперматозоида и яйцеклетки» в Вашей паре отсутствует.
С уважением, врач акушер-гинеколог Дрожжина А.И.
Было 2 выкидыша на 9 нед. беременности. Совпаданий вроде бы нет. Может ли гомозиготность жен. быть причиной выкидыша? Или нужно искать причину в другом?
Муж.
DQA1 - 01:03; 05:01
DQB1 - 03:01, 06:02-8
DRB1 - 13,13
Жен.
DQA1 - 05:01; 05:01
DQB1 - 03:01, 03:01
DRB1 - 11,11
Было 2 выкидыша на 9 нед. беременности.
Муж.
DQA1 - 01:03; 05:01
DQB1 - 03:01, 06:02-8
DRB1 - 13,13
Жен.
DQA1 - 05:01; 05:01
DQB1 - 03:01, 03:01
DRB1 - 11,11
Помогите, пожалуйста, расшифровать. На что стоит обратить внимание?
Ваши гаплотипы следующие:
Муж DR13(6)-DQ6.2 и DR13(6)-DQ7.5
Жена DR11(5)-DQ7.5 и DR11(5)-DQ7.5
Согласно полученным гаплотипам, в Вашем случае причинами невынашивания могут быть аутоиммунные факторы, в частности развитие первичного антифосфолипидного синдрома, а также ХАИТ, системной склеродермии, синдрома Шегрена и др. Риск данных состояний повышается еще и ввиду того, что гаплотип DR11(5)-DQ7.5 присутствует в гомозиготном состоянии, т.е имеется две копии. Аллель DQ7.5 в составе гаплотипа повышает риск появления волчаночного антикоагулянта, что также оказывает влияние на исходы беременности. Помимо аутоиммунных факторов, выявленных по результатам типирования HLA II класса, в Вашем случае необходимо исключать наличие иммунного и аллоиммунного факторов. Необходимо понимать, что в ряде случаев возможно сочетание нескольких факторов, являющихся причиной невынашивания беременности, что требует определенного подбора терапии.
С уважением, врач акушер-гинеколог Дрожжина А.И.
Скажите, пожалуйста, какие анализы необходимо ещё сдать, чтоб исключить/выявить все вышеуказанные проблемы?
На онлайн консультацию со специалистами ЦИР необходимо приходить с готовыми результатами анализов? Или на консультации определяется список анализов, которые необходимо сдать?
Спектр необходимых исследований лучше всего определить на консультации со специалистом ЦИР, ввиду того, что каждый случай индивидуален и требует индивидуального подхода. На онлайн-консультацию необходимо предоставить все уже имеющиеся на данный момент результаты анализов, даже те, которые не связаны напрямую с беременностью и на Ваш взгляд не имеют к делу никакого отношения. В ходе консультации будет составлен план обследования и определена дальнейшая тактика.
С уважением, врач акушер-гинеколог Дрожжина А.И.
я: DRB1: 07, 16 DQA1: 01:02, 02:01 DQB1: 02, 05:02/05:04
муж: DBR1: 11, 11 DQA1: 05:01, 05:01 DQB1: 03:01, 03:01
Ваши гаплотипы следующие:
Супруга: DR7-DQ2.2 и DR16(2)-DQ5.2
Супруг: DR11-DQ7.5 и DR11-DQ7.5
Гаплотип DR7-DQ2.2 ассоциирован с высоким риском наличия аутоиммунных состояний, в частности акушерского антифосфолипидного синдрома, что является фактором риска первичного невынашивания беременности, бесплодия и неудач ЭКО и требует дообследования и назначения терапии при подтверждении наличия данных факторов. Кроме того, данный гаплотип ассоциирован с повышением риска целиакии и чувствительности к глютену, не ассоциированной с целиакией (NCGS). Непереносимость к глютену резко повышает риски ранних репродуктивных потерь, невынашиванию и нарушений плацентарной функции, нарушается лактация. Оба Ваши, Анастасия, гаплотипа являются HY-рестриктивными, что следует учитывать, прежде чем проводить ЛИТ и другие формы тканевой терапии (подколы трофобласта, препараты плаценты и тд.), так как наличие 2х HY-рестриктивных гаплотипов резко увеличивают риск развития вторичного невынашивания и бесплодия, после проведения данных процедур.
Гаплотип супруга представлен в гомозиготе (2 копии одного гаплотипа) и ассоциирован с повышенными рисками ХАИТ, онкологии щитовидной железы, системной склеродермии, синдрома Шегрена. Ассоциирован с долголетием, с высоким риском развития аутоиммунной некротизирующей миопатии при лечении статинами.
Учитывая 4 неудачных ЭКО (отсутствие имплантации), необходимо проводить углубленное обследование, для выявления максимального числа факторов препятствующих наступлению беременности, с последующей их коррекцией.
С уважением, врач акушер-гинеколог Дрожжина А.И.
HLA-типирование у мужа.
локус DRB1- 03,11
локус DQA1 - 05,01 , 05, 01
локус DQB1 - 02,0301
HLA-типирование у жены:
локус DRB1 - 01,01
локус DQА1 - 01,01 , 01,01
локус DQB1 - 05,01 , 05,01
Напишите пожалуйста Есть ли здесь аллели НУ- рестрикции?
Ваши гаплотипы:
Муж DR17(3)-DQ2.5 и DR11-DQ7.5
Жена DR1-DQ5.1 и DR1-DQ5.1
У Вас, Мариам, 2 копии одного гаплотипа DR1-DQ5.1, который является HY-рестриктивным.
С уважением, врач акушер-гинеколог Дрожжина А.И.
Мне 38, мужу 33.
Жена: DRB1: 03, 11 DQA1: 0501, 0501 DQB1: 02, 0301
муж: DBR1: 15, 15 DQA1: 0102, 0102 DQB1: 0602-8, 0602-8
Ваши гаплотипы:
Супруга DR17(3)-DQ2.5 и DR11(5)-DQ7.5
Супруг DR15(2)-DQ6.2 и DR15(2)-DQ6.2
Совпадения по гаплотипам в вашей паре отсутствуют, что является положительным фактором, то есть комбинация гаплотипов в паре благоприятная и не является причиной двух неразвивающихся беременностей. Поиск причин привычного невынашивания беременности не ограничивается типированием HLA 2 класса в паре. Необходимо проводить комплексное обследование супругов, тем более, что неизвестно какие обследования проводились. Требуется дообследование на предмет аллоиммунного фактора (дополнить типированием HLA 1 класса в паре), иммунного факторов и т.д. Кроме того, Ваш, Анна, гаплотип DR17(3)-DQ2.5 является одним из главных факторов риска трех значимых состояний:
- сахарного диабета I типа
- тяжелых аутоиммунных состояний, включая СКВ, синдром Шегрена, АФС
- непереносимость глютена
Все три состояния опасны нарушениями репродуктивной функции, резко повышенным риском ранних репродуктивных потерь, бесплодия неясного генеза, нарушений плацентарной функции на больших сроках. Аллель DQ2.5, входящий в состав гаплотипа, является самым опасным факором риска целиакии и не связанной с целиакией непереносимости глютена (NCGS). Целиакия и NCGS резко повышают риск невынашивания беременности на ранних сроках. А гаплотип DR11(5)-DQ7.5 ассоциирован с повышением риска аутоиммунных заболеваний (аутоиммунного тиреоидита, первичного антифосфолипидного синдрома, системной склеродермии, синдрома Шегрена). Реализация рисков развития патологий, заложенных генетически, повышается с возрастом, поэтому крайне важно исключить в Вашем случае перечисленные выше факторы.
С уважением, врач акушер-гинеколог ЦИР Дрожжина А.И.
Сдали HLA 1 класса.
Жена:
HLA A 01 HLA B 08 HLA C 07 (группа С1)
HLA A 24 HLA B 35 HLA C04 (группа C2)
Муж:
HLA A 25 HLA B 07 HLA C 07 (группа С1)
HLA A 68 HLA B 18 HLA C 12 (группа C1)
По ним можно что-то сказать?
Также я прошла полное обследование в ЦИР, из значимых моментов выявлено снижение компонентов системы комплемента С3 и С4.
Подскажите, если у женщины в гаплотипе есть:
DRB1 *17, *08
DQA1 0501; 0401
DQB1 0201; 0401/2
Они относятся к HY-рестриктивным?
Ваши гаплотипы DR17(3)-DQ2.5 и DR8-DQ4.4 не относятся к HY-рестриктивным.
С уважением, врач акушер-гинеколог Дрожжина А.И.
При длительном отсутствии наступления беременности (в возрасте до 35 – более года и после 35 – более 6 мес), необходимо проводить обследование на установление причин бесплодия. Обследование должно быть комплексным и включать, в том числе HLA-типирование супругов.
С уважением, врач акушер-гинеколог Дрожжина А.И.
Супруг: DQA1 0401, 0102
DQB1 0401/02, 0602-8
DRB1 08, 15(02)
Супруга: DQA1 02:01,04:01
DQB1 02, 04:01/04:02
DRB1 07,08
Ваши гаплотипы:
Супруг DR8-DQ4.4 и DR15(2)-DQ6.2
Супруга DR8-DQ4.4 и DR7-DQ2.2
Имеется совпадение по гаплотипу DR8-DQ4.4 – наличие данного факта может несколько снижать фертильность в паре, но не является фатальным.
Ваш, Ирина, гаплотип DR7-DQ2.2 является HY-рестриктивным, в связи с чем проведение лимфоцитиммунотерапии клетками мужа не рекомендовано (в случае наличия HY-рестриктивных аллелей) у женщины контакт с клетками, содержащими Y-хромосому, будет повышать риск невынашивания. Возможно вторичное невынашивание беременности после беременности мальчиком). Нежелательно проведение никакой терапии с использованием мужских клеток и их дериватов: лимфоцитоиммунотерапии (ЛИТ), подколов тканей трофобласта, препаратов плаценты, потому что это может быть фактором риска запуска аутоиммунных процессов. Данный гаплотип ассоциирован с псориазом, аутоиммунным тиреоидитом. Повышает риск ревматизма, увеличивает вероятность аденоидов в детстве. Значимое повышение риска аутоиммунных состояний при DR7-DQ2.2 является фактором риска первичного невынашивания беременности, бесплодия и неудач ЭКО. Одновременно с DR7 вероятно наличие в геноме паралога DRB4 (=DR53) – сцепка DR7- DR53 является наиболее опасной по риску привычного невынашивания беременности из-за развития первичного акушерского антифосфолипидного синдрома (АТ к бета-2-гликопротеину I). DQ2 - фактор риска целиакии и не связанной с целиакией непереносимости глютена (NCGS). Непереносимость глютена резко повышает риски ранних репродуктивных потерь, невынашивания беременности, нарушения плацентарной функции, бесплодия неясного генеза и неудач ЭКО. Более подробную информацию по рискам связанным с гаплотипами, возможностям их диагностики и коррекции можно получить у специалистов ЦИР, акушеров-гинекологов.
С уважением, врач акушер-гинеколог Дрожжина А.И.
Жена(27 лет):
Гаплотип* 1,
DRB1*08; DQA1*04:01; DQB1*04:01/02;
Гаплотип* 2,
DRB1*12:01; DQA1*05:05; DQB1*03:01;
Гаплотип DR8-DQ4
Муж(34 года):
Гаплотип* 1,
DRB1*13:01; DQA1*01:03; DQB1*06:03;
Гаплотип* 2,
DRB1*13:01; DQA1*01:03; DQB1*06:03;
Гаплотип DR13(6)-DQ6 (муж.)
Ваши гаплотипы:
Жена DQ8-DQ4.4 и DR12(5)-DQ7.5
Муж DR13(6)-DQ6.3 и DR13(6)-DQ6.3
В вашей паре нет совпадений по гаплотипам – благоприятный фактор для фертильности. Сами гаплотипы не ассоциированы с особыми акушерскими рисками. Ваши гаплотипы, Елена, повышают риски патологии щитовидной железы, желчевыводящих путей, аутоиммунного гепатита. Повышены риски хронического течения хламидийной инфекции, что может быть фактором невынашивания беременности. Гаплотип супруга (в гомозиготе) несколько снижает риски развития ряда аутоиммунных состояний. При наличии данного гаплотипа отмечается наибольшая эффективность иммунизации от гепатитов В и С. Однако имеется риск апластической анемии, синдрома Шегрена, аутоиммунной тромбоцитопении, миастении.
С уважением, врач акушер-гинеколог Дрожжина А.И.
Жена (31 лет) DQA1: 01:02, 02:01, DQB1: 02, 05:02/05:04, DRB1: 07,16
Муж(36 лет) DQA1: 02:01, 05:01, DQB1: 02, 03:03, DRB1: 03, 07.
Была одна беременность с помощью эко, замерла в 6-7 недель. Анализ по гистологии показал хромосомная потология эмбриона. Кариотип супругов деляли нормальный.
DRB1 07; 11
DQA1 0201; 0501
DQB1 02; 0301
супруга:
DQB1 02, 0602-8
DRB1 07, 15
DQA1 0102, 0201
супруг:
DQB1 0502/0504, 0602-8
DRB1 16, 16
DQA1 0102, 0102
Было 4 замерших беременности на ранних сроках (8 недель). Есть ли у на с шанс выносить и родить?
За ранее спасибо.
помогите, пожалуйста, расшифровать.
6 лет бесплодия, детей нет, несколько безрезультатных попыток ЭКО.
Заранее спасибо!
Жена:
DRB1 08/13
DQA1 0401/0501
DQB1 0301/0402
HLA-гаплотип 1: 08-0401-0402
HLA-гаплотип 2: 13-0501-0301
LPH (C-13910T) T/T
Муж:
DRB1 11/15
DQA1 0102/0501
DQB1 0301/0602
HLA-гаплотип 1: 11-0501-0301
HLA-гаплотип 2: 15-0102-0602
LPH (C-13910T) C/C