В этой статье представлена информация о ломкой (хрупкой) Х-хромосомы и его влиянии на женскую репродуктивную функцию и здоровье потомства, о связи генов и бесплодия, о методах диагностики при преждевременной недостаточности яичников. Всеми этими проблемами мы занимаемся в Центре иммунологии и репродукции.
Что такое ломкая Х-хромосома и почему это важно
За понятием ломкой Х стоит несколько состояний:
- Синдром ломкой Х-хромосомы (СЛХ, ранее синдром Мартина-Белл), Fragile X Syndrome, FXS. Является одной из наиболее распространенных наследственных причин интеллектуальной недостаточности, особенно среди мальчиков, и ассоциировано с широким спектром физических, поведенческих и эмоциональных особенностей.
- Связанный с ломкой Х-хромосомой синдромом атаксии (fragile X-associated tremor/ataxia syndrome (FXTAS))
- Связанная с ломкой Х-хромосомой первичная недостаточность яичников (fragile X-associated primary ovarian insufficiency (FXPOI))
В основе этих состояний лежит нарушение гена FMR1 (Fragile X Mental Retardation 1), расположенного на Х-хромосоме. Этот ген отвечает за производство белка FMRP, необходимого для нормального развития мозга и когнитивных функций. Уникальность данного синдрома заключается в том, что его проявления и тяжесть зависят не от мутации в классическом понимании, а от аномально большого числа повторяющихся сегментов ДНК, называемых CGG-повторами, в структуре гена FMR1.
Геном человека состоит из длинных цепей ДНК, содержащих гены -- инструкции, записанные с помощью четырех "букв": аденина (А), тимина (Т), гуанина (Г) и цитозина (Ц). Каждый ген состоит из последовательности "кодовых слов" -- триплетов, каждый из которых состоит из трех таких "букв". В гене FMR1 особый интерес представляет повторяющийся триплет CGG (цитозин-гуанин-гуанин). В норме количество этих повторов варьируется от 6 до нескольких десятков. Однако при синдроме ломкой Х-хромосомы число CGG-повторов может значительно увеличиваться, достигая сотен. Мутация, которая приводит к увеличению CGG-повторов, -- динамическая.
Именно это изменение количества повторяющихся триплетов является ключевым фактором, определяющим фенотип заболевания. Увеличение числа CGG-повторов приводит к удлинению гена FMR1 и его функциональной неисправности, что сопровождается снижением или полным отсутствием белка FMRP. Эта особенность механизма наследования отличает синдром ломкой Х-хромосомы от классических менделевских типов наследования и создает сложности в прогнозировании рисков для потомства.
Важность изучения синдрома ломкой Х-хромосомы заключается в его распространенности, а также в сложности генотип-фенотипических корреляций.
Количество повторов, премутация и мутация
В основе сложного генетического механизма синдрома ломкой Х-хромосомы лежит число повторяющихся триплетов CGG в гене FMR1. Именно количество этих "генетических кирпичиков" является критическим фактором, определяющим функционирование гена и, как следствие, клиническую картину. Мы можем выделить несколько категорий в зависимости от числа CGG-повторов:
| ДЛИНА ПОВТОРОВ | ВЛИЯНИЕ |
|---|---|
| Нормальное количество повторов -- до 35 | Женщины: Женщина здорова. Мужчины: Мужчина здоров. |
| Нормальное количество повторов -- 35--44 | Женщины: Есть риск скрытых репродуктивных нарушений, способных привести к проблемам в будущем. Если повторов более 35, рекомендуется углубленное обследование. Необходимо более углублённое гормональное обследование -- см. овариальный резерв королевский Мужчины: Мужчина здоров. |
| «Серая зона» -- 45--54 повтора | Женщины: Женщина здорова, но имеется повышен риск репродуктивных нарушений. Мужчины: Мужчина здоров. |
| Премутация -- 55--200 повторов |
Женщины: Женщина здорова, но имеется повышенный риск репродуктивных нарушений. У 26% женщин наступает преждевременное истощение яичникового резерва в возрасте до 40 лет. У некоторых женщин после 50 лет развивается синдром Паркинсона, который быстро прогрессирует и протекает в тяжелой форме. Важно подчеркнуть, что по мере созревания яйцеклеток у женщины-носительницы премутации, количество этих CGG-повторов может резко увеличиться. Это означает, что здоровая женщина с премутацией может передать своему потомству уже не премутацию, а полную мутацию* Мужчины: Как правило, мужчины с премутациями здоровы, даже могут иметь высокий интеллект. После 50 лет, как и у женщин, может развиваться синдром Паркинсона. |
| Полная мутация -- более 200 повторов |
Женщины: В редких случаях у девочек с полными мутациями встречается умственная отсталость. В большинстве случаев проявления стертые. У таких женщин могут быть частые колебания настроения, особенности характера, например, экстравагантность. Мужчины: У мальчика возможна высокая степень умственной отсталости аутичного спектра. Отстает развитие речи, навыков, он плохо обучается, не совсем правильно двигается, замкнутый, необщительный. В 20% случаев развиваются другие нарушения: эпилепсия, пролапс митрального клапана, рецидивирующие инфекции уха, косоглазие. |
* Вероятность перехода премутации в полную мутацию зависит от количества повторов и AGG-перерывов (см.ниже).
- Количество повторов 55--60 -- низкий риск;
- более 70 -- 45%;
- более 90 -- 94%;
- более 100 -- 100%
Наследование и генетическое консультирование
Заболевание отнсится к наследственным болезням с нетрадиционным типом наследования, конкретно, к болезням экспансии тринуклеотидных повторов. Ген находится в Х=хромосоме, по есть передаётся от матери к любому ребенку, а от отца -- только дочери.
Размер последовательности повторов может при наследовании увеличиваться: так, мать с премутацией может иметь ребенка с полной мутацией. Так, если у матери есть премутация, а у отца Х-хромосома мутации не имеет, при каждой беременности у их сыновей есть 1 шанс из 2, что будет унаследован дефектный ген и разовьется синдром ломкой Х-хромосомы. Для дочери -- аналогичный процент возможности унаследовать дефектный ген. Если мужчина имеет премутацию, он передаст ее (через свою единственную Х-хромосому) любой своей дочери; CGG-повтор никогда не расширится до полной мутации при отцовской передаче. Напротив, женщина-носитель имеет примерно 50% шанс передать аллель с расширенным повтором своему потомству; если переданное расширение имеет более 90 CGG-повторов, премутация расширится до полной мутации у ее ребенка.
Однако в нормальных и премутационных диапазонах повторов CGG обычно прерываются 1-3 AGG-последовательностями, с интервалом в 9 или 10 CGG-повторов, и эти прерывания связаны с более низким риском того, что мутация матери расширится до полной мутации.
Генетическое тестирование позволяет определить носительство гена с премутацией или полной мутацией.
Зачем определяют количество AGG-перерывов?
В повторах CGG встречаются триплеты AGG (аденин-гуанин-гуанин), их тоже бывает разное количество. Они прерывают последовательности CGG, стабилизируют ген FMR1 и предотвращают резкое увеличение CGG во время созревания яйцеклетки.
Рассмотрим конкретную ситуацию. Допустим, у женщины в одной из X-хромосом есть 77 повторов CGG. При этом имеется вероятность 50%, что она передаст эту хромосому ребенку, и 47% вероятность того, что у ребенка премутация перейдет в мутацию. Если это будет мальчик, то у него, скорее всего, разовьется умственная отсталость. Девочке это грозит ранним истощением резерва яичников и очень небольшим риском умственной отсталости.
Но вероятность того, что премутация перейдет в мутацию, будет зависеть от количества повторов AGG:
- ни одного AGG -- 73%;
- один AGG -- 33%;
- два AGG -- 7%.
Таким образом, число AGG-перерывов -- это тоже важный показатель, который стоит определять в случае пограничных результатов анализа гена FMR1.
Мутация у мужчин и женщин
Когда число повторов слишком велико, больше 200, ген повреждается, это называется полной мутацией.
Промоторная область аллелей с полной мутацией обычно полностью метилирована, что подавляет транскрипцию гена и приводит к производству минимального количества или полного отсутствия мРНК и, следовательно, белка FMRP. Таким образом, синдром ломкой Х-хромосомы является состоянием потери функции.
Женщина будет носителем ломкой Х-хромосомы. У мужчин только одна X-хромосома. Поэтому, если им достается мутация FMR1, она проявляется в полную силу.
У мальчика возможна высокая степень умственной отсталости. Обычно родители начинают замечать эти симптомы, когда ребенку исполняется уже 3 года. Ранняя диагностика с помощью анализов помогает своевременно обнаружить патологию и принять меры. У женщин в большинстве случаев проявления стертые.
Премутация
При среднем числе повторов (от 50 до 200 раз) говорят о носительстве премутации. В этом случае ген продолжает работать, не развивается синдром ломкой Х-хромосомы и не страдает умственная деятельность, но есть риск развития неврологических нарушений в возрасте 50 лет и риск развития преждевременного истощения яичников (ранней менопаузы (климакса) и бесплодия).
Эти состояния называют связанным с ломкой Х-хромосомой синдромом атаксии (fragile X-associated tremor/ataxia syndrome (FXTAS)) и связанной с ломкой Х-хромосомой первичной недостаточностью яичников (fragile X-associated primary ovarian insufficiency (FXPOI)).
Премутационные состояния вызваны токсичностью РНК из-за повышенного уровня мРНК с расширенными CGG-повторами (gain of function), а не отсутствием FMRP.
Механизмы, посредством которых расширенная CGG-повторяющаяся РНК вызывает заболевание, вероятно, включают множественные процессы, приводящие к митохондриальной дисфункции, усиленному окислительному стрессу и дисрегуляции ионов кальция, что в конечном итоге приводит к гибели нейронов и астроцитов.
Связанная с ломкой Х преждевременная недостаточность яичников
- У женщин с дефектным геном FMR1 рано происходит истощение овариального резерва, и менопауза наступает до 40 лет. Поэтому врач может порекомендовать пройти генетический анализ. По статистике, в 5% случаев раннее истощение овариального резерва становится следствием синдрома ломкой X-хромосомы. Недостаточность яичников возникает примерно у 25% носительниц премутации.
- FXPOI проявляется примерно у 20% женщин-носительниц премутации до 40 лет и является наиболее распространенной наследственной формой недостаточности яичников. По неизвестным причинам, расстройство наиболее вероятно возникает в диапазоне CGG-повторов от 75 до 100.
- Если у женщины премутация, ее детям может достаться полноценная мутация, когда число повторов CGG увеличено более 200.
- Медицинские расстройства чаще встречаются у носителей премутации, чем в общей популяции. Эти состояния включают гипертонию, мигрени и аутоиммунные расстройства (включая аутоиммунный тиреоидит и фибромиалгию; также сообщались случаи волчанки и рассеянного склероза).
Связанный с ломкой Х синдром тремора/атаксии
- Синдром фрагильной хромосомы X может привести к тремору/атаксии, ассоциированному с ломкой X-хромосомой (FXTAS). Чаще всего патология поражает мужчин и встречается примерно у трети носителей премутации. Симптомы этого состояния: тремор, мозжечковая атаксия, то есть нарушение чувства равновесия, паркинсонизм, деменция. Обычно первые признаки появляются после 50 лет, до этого возраста человек чувствует себя абсолютно здоровым. FXTAS --- одна из наиболее распространенных моногенных форм нейродегенерации с поздним началом, обычно проявляющаяся атаксией походки или интенционным тремором (или обоими) наряду с признаками прогрессирующего когнитивного снижения, нейропатии и дисфункции вегетативной нервной системы. Начало FXTAS обычно происходит после 50 лет, средний возраст начала --- 62 года (общая пенетрантность 40%, увеличивающаяся с возрастом до 75% среди мужчин 80 лет и старше) и у 8-16% женщин-носительниц. Помимо основных признаков атаксии походки и тремора, деменция развивается у 50% мужчин с FXTAS, но гораздо реже встречается у женщин с этим синдромом.
"Серая зона"
От 40 до 55 повторов -- «серая зона», в которой перекрываются нормальный вариант и премутация.
Премутация встречается гораздо чаще, чем полная мутация, встречаясь у 1 из 130-250 женщин и около 1 из 250-800 мужчин в общей популяции.
Дополнительная информация о синдроме ломкой Х-хромосомы
- Синдром ломкой Х-хромосомы обычно диагностируется примерно в 3 года, когда становятся очевидными задержки речевого развития, а ребенок обычно гипотоничен, тревожен и гиперактивен с приступами гнева. Аутизм часто диагностируется до СЛХ из-за появления социальных дефицитов и тревожности.
- Медицинские проблемы, связанные с СЛХ, включают частый средний отит в первые 3-4 года жизни, гастроэзофагеальный рефлюкс, грыжи и случайные вывихи суставов; судороги сообщаются примерно у 16% мужчин и менее 5% женщин.
- Спектр поведенческих, когнитивных и физических изменений, связанных с СЛХ, частично обусловлен уровнями FMRP в крови, которые отражают уровни во всех тканях, включая мозг, и могут варьироваться в зависимости от пола ребенка или степени метилирования и мозаицизма.
- Женщины и девочки с аллелем полной мутации производят больше FMRP, чем мужчины, из-за второй Х-хромосомы, которая не имеет мутации. Уровни FMRP в мононуклеарных клетках периферической крови и IQ коррелируют с коэффициентом активации --- долей клеток, в которых нормальная Х-хромосома является активной.
- Лица с как метилированными, так и неметилированными аллелями FMR1, называемые мозаицизмом метилирования, имеют более высокий IQ, чем лица с полностью метилированными аллелями FMR1.
- Делеции или точечные мутации в FMR1 являются редкими причинами синдрома ломкой Х-хромосомы, которые приводят к изменениям в структуре и функции FMRP, вызывая фенотип, схожий с синдромом ломкой Х-хромосомы, вызванным полной мутацией. Однако этот фенотип вариабелен и часто более тяжел.
- Другие возможные проявления синдрома Мартина-Белл.
Характерные черты лица: выступающий лоб и подбородок, большие уши, удлиненное лицо, массивная нижняя челюсть, выразительные глаза с длинными загнутыми кверху ресницами. Высокое сводчатое нёбо. Чрезмерная подвижность суставов. Пролапс митрального клапана и другие проблемы с сердцем. К нейропсихиатрическим расстройствам, связанным с ломкой Х-хромосомой, относятся депрессия, тревожность, бессонница, обсессивно-компульсивное поведение, хроническая усталость и хроническая боль. Одно или несколько из этих расстройств встречаются примерно у 50% женщин-носительниц, которые обращаются в клинику или участвуют в исследованиях. Нейропсихиатрические симптомы часто проявляются в детстве у носителей, чаще всего тревожность как у мужчин, так и у женщин; синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) также распространен как в детстве, так и во взрослом возрасте.
Диагностика синдрома ломкой Х-хромосомы в Лабораториях ЦИР
Диагностика синдрома ломкой Х-хромосомы эволюционировала от цитогенетических методов, основанных на индукции ломких участков, до высокоточных молекулярных тестов, таких как Southern-блоттинг и ПЦР для определения числа CGG-повторов в гене FMR1, а также иммунохими методов для обнаружения белка FMRP. Современные методы позволяют точно диагностировать заболевание, выявлять носителей и проводить пренатальную диагностику, хотя цитогенетика все еще имеет свою роль.
Кому показан анализ на ломкую х-хромосому?
Женщине стоит пройти этот анализ в следующих случаях:
- При раннем до 40 лет прекращении функции яичников.
- При нарушении репродуктивной функции, в сочетании с повышенным уровнем фолликулостимулирующего гормона, пониженном антимюллеровом гормоне, урежении, то есть более 35 дней в цикле и укорочении - менее 3 дней менструации.
- Если у родственников диагностирован синдром ломкой X-хромосомы.
- Людям с задержкой умственного развития, когда причины неизвестны, аутизмом, а также их родственникам.
- Людям, у которых после 50 лет развился синдром Паркинсона, и их родственникам.
- Родственникам людей, у которых обнаружены нарушения в гене FMR1.
Во многих странах сейчас исследование на мутацию гена FMR1 у плода включено в обязательную программу скрининга во время беременности. Нарушение намного проще выявить у будущей мамы, чем у ребенка, особенно если у женщины имеется премутация, а ребенку досталась полноценная мутация.
Положительный результат анализа на ломкую Х-хромосому
Если из-за синдрома ломкой X-хромосомы у женщины происходит преждевременное истощение овариального резерва, следует действовать быстро и пройти консультацию репродуктолога и генетика.
Как проводят анализ?
Для анализа требуется кровь из вены. Исследование можно провести у будущей матери и у ребенка после рождения.
Такой анализ можно сделать в Лаборатории ЦИР. Мы проводим все доступные лабораторные исследования, которые помогают разобраться в нарушении репродуктивной функции, оценить риски для потомства, вероятность развития тех или иных осложнений во время беременности.
К сожалению, такого же простого и безопасного исследования количества копий CGG у ребенка во время беременности не существует: для анализа нужно провести амниоцентез (исследование околоплодных вод) или биопсию ворсин хориона.
Лечение и поддержка пациентов с СЛХ и связанными состояниями
Управление синдромом ломкой Х-хромосомы обычно включает мультимодальный подход, который включает консультирование, поддержку специального образования (включая речевую и трудовую терапию) и медикаментозное лечение для помощи с поведенческими особенностями.
Для FXPOI нет специфического лечения, но рекомендована гормональная заместительная терапия.
Геномные вмешательства и будущие направления
Разработка таргетных методов лечения синдрома ломкой Х-хромосомы и премутационных состояний включает потенциальную генную терапию или прямую доставку FMRP.
Клинический случай
В ЦИР обратилась пациентка 35 лет с жалобами на нарушение цикла и ненаступление беременности. Было проведено гормональное обследование, при котором было выявлено значительное снижение овариального резерва. Как генетика может повлиять на функцию яичников? Читать в Блоге ЦИР
Если у Вас есть вопросы по теме видео, пишите их в комментариях или приходите на консультацию. Часто доступна онлайн-поддержка, о которой Вы можете узнать по ссылке на нашем сайте.
Комментарии