ВОПРОС ВРАЧУ:

Новые лабораторные маркеры гестозов

И.И. Гузов, Клиники и лаборатории ЦИР, Генеральный директор

XX юбилейная научно-практическая конференция «Достижения и перспективы развития лабораторной службы России», 25 марта 2015 г.

Гестоз – одно из самых опасных осложнений беременности. В разных популяциях встречается в 3–8% беременностей. Гестозом страдает ежегодно около 8,5 миллиона женщин. В структуре материнской смертности данное осложнение беременности дает 18%, до 40% перинатальной смертности.

В данной статье мы придерживаемся рабочей классификации, принятой на Всероссийском форуме акушеров-гинекологов «Мать и дитя» в 2005 г., которая предложена авторитетной группой ученых акушеров-гинекологов. На сегодняшний день эта классификация является эталоном в практике врачей акушеров-гинекологов России. По этой классификации гестоз соответствует старому российскому термину «нефропатия» и западному термину «преэклампсия». Использование термина «преэклампсия» для обозначения гестоза в целом считается нежелательным, поскольку возникает путаница понятий с использованием данного термина.

Первая стадия гестоза

Новые лабораторные маркеры гестозов

Первая стадия гестоза: нарушение формирования плаценты. При плацентации идет два взаимокоординированных процесса, которые заключаются в том, что идет инвазия ворсин трофобласта и ремоделирование спиральных артерий. Это все происходит в первом триместре. Если достаточно хорошо и адекватно проходит процесс инвазии ворсин трофобласта, и элементы трофобласта проникают в стенку, формирующихся заново и преобразующихся спиральных артерий, замещая собой часть гладкомышечных клеток, и не дает им сокращаться, – вот этот процесс – адекватная инвазия ворсин трофобласта и правильное ремоделирование спиральных артерий – приводит к тому, что все последующие этапы плацентарной функции происходят и работают адекватно. Если же этот процесс происходит неадекватно, то тогда в первом триместре, как правило, никакой симптоматики не будет, симптоматика начнет появляться тогда, когда будут возрастать потребности плода. И тогда на каком-то этапе будет постепенно формироваться вначале хроническая, потом может быть и острая декомпенсация, которая будет уже выражаться в виде клинической картины.

Самое главное, что мы должны здесь понять, – это то, что патология закладывается в первом триместре, а проявляется во втором или в третьем, или даже на последних неделях беременности, когда плацента уже представляет собой глубоко изношенный орган, а потребности плода неуклонно повышаются и возрастают. Если так, то тогда у нас, как у врачей лабораторной диагностики и акушеров-гинекологов, появляется очень хорошая возможность достаточно раннего выявления предрасположенностей тех скрытых процессов, которые указывают на неадекватность вот этого процесса плацентации на ранних сроках, и предпринять соответствующие меры. Во-первых, это правильное ведение женщин, которые попадают при этом в группу риска. Во-вторых, в настоящее время у нас есть достаточно хорошие и безопасные для плода лечебные возможности, которые могут компенсировать те неправильные предрасположенности, которые были в первом триместре беременности, и не допустить развития декомпенсации на поздних сроках беременности.

Итак, первая стадия – это нарушение формирования плаценты. Результатами нарушенного формирования плацентарной функции являются: снижение плацентарного кровотока и задержка внутриутробного роста плода. Дальше к этому еще присоединяется развивающийся оксидативный стресс, который еще более усиливает нарушение сосудистой функции плаценты. Возникают воспаление, апоптоз и структурное повреждение плаценты.

Новые лабораторные маркеры гестозов

Верхний слайд показывает то, как должна происходить на ранних сроках беременность при плацентации в норме и как происходит при патологии, когда возникает предрасположенность к развитию гестоза на поздних сроках беременности. Вот мы видим: при правильном течении беременности элементы цитотрофобласта проникают в стенку сосудов спиральных артерий и делают их фактически несокращающимися, то есть получается, что каждая артерия заканчивается некоей широкой дельтой, которая обеспечивает эту зону низкого сопротивления сосудистому току, току крови, и обеспечивает правильные потребности плода. Потому что для плода материнская кровь, которая омывает ворсинки хориона, заменяет ему все: и дыхательную функцию, и пищеварительную функцию, и выделительную функцию, и защитную функцию, то есть все обеспечивается через эту зону. Но пока плод маленький, неадекватность этого процесса может быть незаметна, а когда пойдет повышение потребностей плода, тогда возникает уже серьезная патология.

А что происходит при факторах, которые предрасполагают к развитию гестоза? Мы видим, что ремоделирование происходит неполноценно, то есть сохраняется достаточно мощный мышечный слой в стенках артерий, который может давать спазм. Спазмирование спиральных артерий, которые питают эту плацентарную площадку, приводит к тому, что резко повышается резистентность кровотока, плод не получает необходимых объемов питательных веществ, нарушается газообмен. Тогда включаются уже стрессовые механизмы, и плод, который борется за свою жизнь, пытается запустить все для того, чтобы обеспечить себя необходимыми ресурсами, он начинает просто разрушать функциональную систему материнского организма. И развивается уже клиническая картина гестоза.

Вторая стадия гестоза

Новые лабораторные маркеры гестозов

Вторая стадия гестоза: клинические проявления. Они проявляются, как правило, после 20 недель беременности. Если до 34-х недель беременности – это считается ранними проявлениями гестоза, наиболее опасными. Если после 34-х недель – это более поздние проявления гестоза, они менее опасны, потому что плод уже достаточно зрелый и у врачей акушеров-гинекологов уже больше пространства для маневра. То есть если плоду плохо в полости матки, то тогда мы можем сделать кесарево сечение, извлечь этого ребенка, и он рождается уже достаточно жизнеспособным. Сосудистый спазм и отек на уровне головного мозга могут приводить уже непосредственно к развитию очень тяжелого осложнения, дающего определенный процент материнской смертности и инвалидности, – это эклампсия.

Новые лабораторные маркеры гестозов Главное: закладывается в первом триместре беременности, а проявляется во втором и третьем. Следовательно: возможна ранняя диагностика на ранних сроках беременности с целью выявления группы риска и своевременных лечебных назначений.

Новые лабораторные маркеры гестозов На этом слайде показано сложное взаимодействие между факторами, которые обеспечивают адекватное и широкое состояние, несжатие сосудов, то есть состояние вазодилатации и патологическое состояние вазоконстрикции, приводящее к очень сложным цепочкам событий, которые дальше могут проявляться непосредственно клиникой гестоза.

Прогностические биохимические маркеры гестоза

Новые лабораторные маркеры гестозов

За последнее десятилетие мы являемся свидетелями появления целого ряда очень перспективных и очень интересных биохимических маркеров, которые могут быть использованы для своевременной и очень ранней диагностики группы риска. То есть выявлению той группы риска, в которой вероятность развития той или иной степени гестоза будет очень высока. На сегодняшний момент этих факторов очень много. Перечислим те, которые постепенно входят в клиническую практику:

  • PAPP-A (Pregnancy-associated plasma protein-A) – один из белков плаценты, который обеспечивает адекватность сосудистого состояния на уровне плаценты, и который используется как один из компонентов двойного теста в первом триместре беременности. Его можно использовать для диагностики прогноза нарушения плацентарной функции очень рано, начиная с 6–7 недель беременности. Он и ингибин-А являются в этом плане очень перспективными маркерами. Правда, здесь нам сейчас не хватает того, над чем мы в данный момент работаем, – разработки медиан. То есть мы должны совершенно точно знать какие цифры каждого из этих маркеров характерны для каждого дня беременности для того, чтобы сделав поправку на различные факторы, такие как наличие сахарного диабета, курение, расовая принадлежность, многоплодие, можно было бы рассчитать скорегированные кратные медианы и, уже основываясь на этих MoMах (multiple of median, кратное медианы), говорить о той или иной степени отклонения у данной пациентки и прогнозировать. PAPP-A оказался очень хорошим маркером не только нарушения развития беременности, задержки внутриутробного роста плода, но также очень хорошим маркером прогнозирования вероятности гестоза.
  • PIGF (Placental growth factor) – это плацентарный фактор роста или фактор роста плаценты.
  • sFlt-1 (растворимый Flt-1) – компонент, который тоже связан с системой PIGF. S вначале означает Soluble, то есть растворимый. Это растворимые рецепторы к PIGF. При различных нарушениях PIGF, снижается при риске, а рецепторы, наоборот, повышаются. Имеются в виду рецепторы, которые не прикреплены к сосудистой стенке, а свободно циркулируют в наружной жидкости, околоклеточной.
  • Растворимый эндоглин (sEng) – кофактор рецептора TGF-бета. Это фактически аналог sFlt-1, только он является по факторам к рецептору трансформирующего фактора роста бета. То же повышение уровня растворимого фактора вызывает связывание, буферизацию таких факторов, как трансформирующий фактор роста бета и PIGF VEGF, при этом уменьшается количество этих факторов, доступных для развития необходимой вазодилатации.
  • PP13 – Плацентарный протеин 13, очень интересный белок, функция которого до сих пор не совсем изучена. Он уже вошел в схемы расчета рисков, потому что он является очень хорошим маркером для диагностики прогноза развития гестоза.
  • Цистатин C – ингибитор протеаз, повышающийся при нарушениях клубочковой фильтрации. Этот маркер используется в нефрологии. Повышение в первом триместре беременности – доказанный фактор риска гестоза.

Скрининг риска гестоза в 11-13 недель беременности

Новые лабораторные маркеры гестозов

В настоящий момент существует уже программа, которая позволяет, так же, как и программа риска развития хромосомных аномалий у плода, путем сравнения конкретных значений пациентки с медианами и поправкой на различные ее факторы, рассчитывать отклонения от медианы по этим факторам, и компьютерная программа уже непосредственно рассчитывает риски осложнения на больших сроках беременности. В состав этих программ входит: УЗИ + допплерометрия (расширенное УЗИ первого триместра), оно является обязательным компонентом таких скринингов, PAPP-A и PIGF. То есть, имея эти три фактора, мы уже получаем достаточно точное прогнозирование развития осложнений беременности в виде гестоза на поздних сроках. Также в эту группу входят растворимый эндоглин, PP13 и Цистатин C. Все те факторы, которые были перечислены на предыдущем слайде, кроме растворимого Flt-1, потому что этот фактор становится значимым только после 20 недель беременности, на ранних сроках беременности он не имеет существенного прогностического значения.

Новые лабораторные маркеры гестозов Мы видим механизм, который показывает как работают эти факторы. Здесь представлен VEGF, он связан с Flt-1, который является рецептором VEGF первого типа. Если этот рецептор отделен непосредственно от Endothelial и просто циркулирует в крови, то получается, что вместо того, чтобы оказывать вазодилатирующее действие на сосудистую стенку, он просто свободно циркулирует в крови. В данном случае получается, что эти растворимые факторы являются конкурентами тех рецепторов, которые фиксированы к сосудистой стенке. Таким образом, действие факторов снижается и возникает неправильное расслабление сосудистой стенки и эндотелиальная дисфункция. Также работает растворимый эндоглин: он связывает трансформирующие факторы роста бета, а это является очень важным фактором, который очень важен для нормальной плацентации. То есть на поверхности трофобласта есть экспрессия неклассической антиген тканевой совместимости – HLA-G-антигена, он связывается с ингибитором рецептор KIR на поверхности клеток-киллеров, и клетки-киллеры превращаются в клетки-хелперы третьего типа, и они начинают вырабатывать трансформирующие факторы, которые имеют колоссальное значение для правильного развития плацентарной функции.

Фактор роста плаценты

Новые лабораторные маркеры гестозов

Placenta Growth Factor (фактор роста плаценты) относится к системе VEGF (vascular endothelial growth factor), то есть это фактор роста васкулярного эндотелия. Второй по времени открытия фактор из семейства васкулярного фактора роста. Ген находится на длинном плече четырнадцатой хромосомы. У него есть общие с VEGF рецепторы: VEGFR-1 = Flt-1 и VEGFR-2 = KDR. Эти рецепторы в отношении PIGF имеют малое значение, потому что аффинность именно PIGF к рецепторам второго типа очень мала.

Новые лабораторные маркеры гестозов Есть четыре разновидности PIGF, они возникают в результате альтернативного сплайсинга. Вторая и четвертая разновидности связаны с гепарином.

Рецепторы PIGF

Новые лабораторные маркеры гестозов

Рецепторы представляют собой тирозинкиназные рецепторы. Важно то, что конкурируя с VEGF за рецепторы VEGFR-1, PIGF освобождает VEGF от связи с рецептором первого типа, поэтому получается, что большее количество VEGF доступно для влияния рецепторов второго типа, поэтому второй тип тоже тут задействован, но только косвенным путем.

Новые лабораторные маркеры гестозов На этой схеме показано действие различных димеров PIGF. Видим, что PIGF-2 и PIGF-4 связываются дополнительно с гепарансульфатом. PIGF-1 и PIGF-3 связываются с рецепторами первого типа. Гетеродимер с VEGF-A могут связываться и с рецепторами второго типа.

PIGF и sFlt-1 при нормальной беременности

Новые лабораторные маркеры гестозов

Мы видим, что PlGF резко повышается ко второму триместру, во втором триместре держится и к концу беременности падает. Растворимые рецепторы очень мало меняются на протяжении первого и второго триместров и повышаются значительно к концу беременности.

Новые лабораторные маркеры гестозов Какие маркеры являются предрасполагающими к гестозу?

  • Слабое повышение или отсутствие повышения концентраций PlGF, VEGF и высокие концентрации sFlt-1 – высокий риск раннего начала гестоза.
  • Слабое повышение PlGF и слабое повышение sFlt – 10-кратное повышение риска гестоза.
  • Слабое повышение PlGF на ранних сроках беременности вне связи с концентрацией sFlt-1 – высокий риск гестоза.

Средние концентрации sFlt-1 при беременности

Новые лабораторные маркеры гестозов

На данном слайде показаны концентрации растворимого рецептора. Синим выделены здоровые женщины, красным – женщины, у которых развился гестоз на поздних сроках. Мы видим, что чем больше срок беременности, тем больше эта разница. Совершенно огромные цифры у тех женщин, у которых уже был гестоз на момент исследования. За несколько недель, по крайней мере, за пять недель до начала развития клинических симптомов, видно уже значимое повышение во второй половине беременности этого растворимого рецептора. Это является очень важной диагностической возможностью – сказать, что у женщины разовьется гестоз.

Новые лабораторные маркеры гестозов Это непосредственно PlGF. Мы видим, что разница уже идет на достаточно ранних сроках, но значимые вещи появляются на более поздних сроках. У женщин, у которых развивается в дальнейшем гестоз, концентрация PlGF гораздо ниже.

EPH-гестоз

Новые лабораторные маркеры гестозов

Измерение sFlt-1 на сроках 11–13 недель не имеет значения для прогноза гестоза.

У курильщиц – снижение уровня sFlt-1, мало связанное с риском гестоза. Это нужно обязательно учитывать при анкетировании.

При трисомии-13 обнаруживается повышение уровня растворимого рецептора, потому что ген этого рецептора находится на 13-й хромосоме.

Новые лабораторные маркеры гестозов Отношение sFlt-1 к PlGF и прогноз EPH-гестоза:

  • Индекс антиангиогенной активности, повышающейся при гестозе.
  • Хорошо коррелирует с ухудшением маточноплацентарного кровотока.
  • Предсказательное значение около 89%.
  • Быстрый рост — высокий риск гестоза.
  • Повышение на сроках 22–26 недель — высокий риск гестоза.
  • Рекомендуют двойное исследование с интервалом в 1–2 недели.


Rambler's Top100