Лаборатории ЦИР: Диагностика носительства премутаций синдрома ломкой Х-хромосомы (фрагильной Х-хромосомы), премутации, первичной недостаточности яичников, исследование полиморфизма CGG повтора в гене FMR1

Исследование полиморфизма СGG повтора в гене FMR1  
(связанном с носительством премутаций синдрома ломкой Х-хромосомы (фрагильной Х-хромосомы))
 

• Синдро́м Ма́ртина — Белл (синдром ломкой X-хромосомы, fragile X mental retardation syndrome, FraX (от англ. fragile — хрупкий, ломкий)) – наследственное заболевание, которое характеризуется физическими, поведенческими и эмоциональными особенностями, трудностями в обучении. Это состояние встречается у 1 мальчика из 4000 и 1 из 5000-8000 девочек. 
• Это состояние развивается из-за изменений в гене FMR1 (“Fragile X Mental Retardation 1) и как следствие – в одноименном белке головного мозга FMRP. Этот ген находится в Х-хромосоме. Девочки имеют две копии Х-хромосомы, а мальчики одну Х и одну Y. Изменение в гене выражается в многократном повторении одной из частей гена (триплета СGG). У большинства людей повторов немного, от 6 до 50 раз, в среднем 30,  - что обычно не вызывает хрупкой Х-хромосомы.
• При среднем числе повторов (от 50 до 200 раз) развивается говорят о носительстве премутации. В этом случае ген продолжает работать, не развивается синдром ломкой Х-хромосомы и не страдает умственная деятельность, но есть риск развития неврологических нарушений в возрасте 50 лет и риск развития преждевременного истощения яичников (ранней менопаузы (климакса) и бесплодия). Эти состояния называют связанным с ломкой Х-хромосомой синдромом атаксии (fragile X-associated tremor/ataxia syndrome (FXTAS)) и связанной с ломкой Х-хромосомой первичной недостаточностью яичников (fragile X-associated primary ovarian insufficiency (FXPOI)).
• От 40 до 55 повторов – «серая зона», в которой перекрываются нормальный вариант  и премутация.
• Когда число повторов слишком велико, больше 200, ген повреждается, это называется полной мутацией. У мужчин, так как Х-хромосома всего одна, развивается синдром ломкой Х-хромосомы. Женщина будет носителем ломкой Х-хромосомы. Проявления синдрома могут быть, это зависит от активности FMR1-гена.           
• Наследование данного состояния – Х-сцепленное. То есть от матери к любому ребенку, а от отца – только дочери. Размер последовательности повторов может при наследовании увеличиваться: так, мать или отец с премутацией может иметь ребенка с полной мутацией. Так, если у матери есть премутация, а у отца Х-хромосома мутации не имеет, при каждой беременности у их сыновей есть 1 шанс из 2, что будет унаследован дефектный ген и разовьется синдром ломкой Х-хромосомы. Для дочери – аналогичный процент возможности унаследовать дефектный ген.
• Генетическое тестирование позволяет определить носительство гена с премутацией или полной мутацией. Основной метод диагностики – ПЦР (полимеразная цепная реакция).

Изменения гена FMR1

Наши хромосомы представляют собой длинные нити ДНК, на которых выделяют гены. Информация в гене записана в виде генетического кода 4 буквами – А, Т, Г, Ц. Эти буквы обозначают простые составляющие ДНК. Каждый ген состоит из строчки «кодовых слов», каждое из которых состоит из 3 букв. Каждое слово называется триплетом. В некоторых генах эти триплеты повторяются по несколько раз. Триплет, повторяющийся в гене FMR1, состоит из трех букв – ЦГГ (CGG). Когда число повторов триплета становится слишком велико, ген становится насколько длинным, что становится неисправным.

Число повторов триплета СGG создает разную длину участка повтора в гене FMR1.

История вопроса

В начале века учёные заметили преобладание умственной отсталости у лиц мужского пола. Впервые в 1934 году Дж. Мартином и Джулией Белл была описана семья, где умственная отсталость наследовалась по типу сцепленному с полом. В этой английской семье было 11 мужчин с олигофренией и 2 женщины с лёгкой степенью умственной отсталости. Далее таких семей описывалось всё больше.

Книга Fragile X-associated Disorders (FXD)

Другие статьи раздела