Доклад называется "Гиперпролактинемия и беременность"
Добрый день, уважаемые коллеги!
Мне очень приятно представить здесь тематику, которая имеет, наверное, наибольшее значение в плане нейроэндокринных заболеваний, потому что обладает огромной распространенностью. Мы видим, что гиперпролактинемия преобладает в практике как эндокринолога, так и гинеколога, и врачей других специальностей.
О чем мы сегодня с вами побеседуем? Конечно, любое заболевание мы начинаем с патогенеза, потому что на этих ключевых моментах строится понимание того, как вести таких пациентов и так далее. Конечно, мы будем говорить и о беременности. О беременности и гиперпролактинемии вообще, и о беременности и пролактиномах – в частности, потому что мы будем рассматривать пролактиному как нейроэндокринное заболевание с развитием гиперпролактинемии. И конечно, важнейший аспект – это послеродовое ведение.Физиология и патофизиология.
Что мы знаем о гиперпролактинемии? Известные всем вещи: она бывает физиологическая, патологическая и лекарственно-индуцированная.
Физиологическая. Мы немного позже остановимся на вопросах диагностики и на том, как правильно оценить уровень пролактина, с точки зрения преаналитического этапа (лабораторной диагностики), с точки зрения подготовки пациентки к сдаче этого анализа.
На этом слайде я бы остановилась на патологической гиперпролактинемии. Можно выделить несколько уровней гиперпролактинемии. Это патология гипотоламо-гипофизарного тракта. Что это такое? Это – патология ножки гипофиза и всё, что происходит в этой области, будет сопровождаться гиперпролактинемией, ввиду нарушения транспорта дофамина, как основного регулятора секреции пролактина.
Второй уровень, который располагается чуть ниже – это патология гипофиза. Сюда будут входить всем известные пролактиномы. Кроме того, здесь же будет располагаться гипофизит, воспаление гипофиза, простыми словами; акромегалия, которая может проявляться сочетанием гиперсекреции соматотропного гормона и пролактина, что мы часто наблюдаем у пациенток.
Идиопатическая гиперпролактинемия. Почему я отношу её в этот список? Потому что зачастую она возникает здесь, например, ввиду повышенного внутричерепного давления. И какие механизмы там задействованы, четко ли они включают гипоталамический уровень или гипофизарный, мы не знаем.
Системные заболевания. Никогда не забываем цирроз печени – это выраженная ситуация, которую мы не пропустим. Хроническая почечная недостаточность, повреждение грудной клетки будут сопровождаться гиперпролактинемией согласно патогенезу.
Генетические причины – очень редкая ситуация. Это мутации рецепторов пролактина. В литературе эти данные описаны – это, конечно, эксклюзивные случаи.
Поговорим о дофамине.
Конечно, как я уже сказала, он основной регулятор секреции пролактина. Чем выше дофамин, тем ниже пролактин, и наоборот (реципрокные взаимодействия). И всё, вроде бы, просто и понятно: есть дофамин – нет пролактина. Но, если бы мы не знали следующую картину: в регуляциию секрета пролактина «вмешивается» еще «куча» других факторов: нейропепти́дов, которые секретируются не только в головном мозге, не только в гипоталамо-гипофизарной зоне, но и в нашем организме. В основном те, которые я здесь привела, обладают стимулирующим действием. Например, гонадотропин-рилизинг-гормон обладает стимулирующим действием на секрецию пролактина; ГИП, ВИП – всё это тоже будет способствовать гиперпролактинемии.
Остановимся на тиреотропин – рилизинг гормоне (ТРГ). При гипертиреозе у нас повышается уровень пролактина как раз за счет того, что повышается уровень тиреотропин – рилизинг – гормона.
Эстрогены. Известная ситуация при беременности, когда уровень пролактина повышается из-за гиперэстрогении, а также, например, при приеме контрацептивов.
Кроме того, серотонин, наоборот, обладает ингибирующим действием на пролактин.
Нужно отметить, что есть много факторов, способствующих гиперсекреции уровня пролактина.
Патогенез репродуктивных нарушений.
Всем известна клиника гиперпролактинемии: хроническая ановуляция с развитием нарушений менструального цикла – олигоменорея, вплоть до аменореи. Но почему это происходит в принципе? Разделим патогенез на несколько уровней.
Первый из них – это гипоталамус. Происходит снижение секреции гонадотропин-рилизинг гормона.
Отдельно скажу про кисспептин. Я думаю, что сейчас уже распространены данные о нейронах кисспептина - это те нейроны, которые очень сильно связаны с нашей репродукцией, обуславливают запуск пубертата и запуск цикличной секреции гонадотропин-рилизинг гормона.
Здесь на слайде мы видим, как вмешивается гиперпролактинемия в собственно секрецию кисспептина. Вот гиперпролактинемия, она воздействует на нейроны гонадотропин-рилизинг гормона. Это – основной, ключевой момент. Ведь ранее было известно, что секреция гонадотропина снижается при гиперпролактинемии, ученые не могли объяснить одного факта: почему нет рецепторов к пролактину на клетках гипофизо-секретирующих ЛГ и ФСГ, и на клетках гонадотропин-рилизинг гормона. Потом выяснили, что эти рецепторы есть не на данных нейронах, а как раз на нейронах кисспептина. И вот это пагубное действие гиперпролактинемии сказывается не напрямую через гонадотропин-рилизинг гормон, а через нейроны кисспептина, который, в свою очередь, снижает выработку гонадотропин-рилизинг гормона. А дальше – та схема, которая всем была известна ранее.
Что происходит на уровне гипофиза? Механизм я уже обозначила. Собственно, сам пролактин пагубно влияет не только на верхние уровни регуляции, но и на яичники. Мы часто видим недостаточность лютеиновой фазы у данных пациенток. Вследствие чего это происходит? Это происходит вследствие прямого влияния пролактина на рецепторы ФСГ. Есть ряд публикаций, которые говорят о том, что пролактин обладает антагонистическими действиями с ФСГ по отношению к рецепторам на яичниках.
Планирование беременности.
Я бы разделила ситуацию, потому что гиперпролактинемия очень обширная проблематика, и мы обозначим сразу несколько позиций.
Первая ситуация – это когда повышение пролактина выявлено впервые. Это часто встречается, когда пациентка готовится к беременности, сдает гормональные анализы при сохраненном ритме, в результате чего мы видим повышенный уровень пролактина. Как к этому относится?
Первое, что нужно сделать – исключить ошибки преаналитического этапа. Что это может быть:
· Время – не в тот период сдала. Это часто бывает. Коммерческие клиники позволяют себе сейчас принимать анализы во второй половине дня и так далее. Это неверно, потому что в этом случае мы можем увидеть повышение уровня пролактина.
· Фаза. То же самое: если пациентка сдала уровень пролактина в период овуляции – он у нее будет повышен. Но это не говорит о том, что у нее системно поддерживается гиперпролактинемия.
· Стресс. Исключить его очень сложно, но надо пытаться. Если было какое-то ключевое событие в жизни пациентки, она может нам сказать об этом. Конечно, мы говорим о том, что нужно пересдать анализ, потому что при наличии любой стрессовой ситуации будет повышение уровня пролактина. Это наша нормальная физиологическая реакция.
· Исключить прием препаратов, повышающих уровень пролактина. Здесь есть такие «подводные камни», как препараты типа Ранитидина или противорвотные препараты, которые могли быть приняты накануне, и пациентка может нам об этом не сказать. Притом, что при приеме тех же противорвотных препаратов, мы можем получить уровень пролактина три тысячи.
· Исключить за день до сдачи анализа физические нагрузки, то есть, интенсивные физические нагрузки. И сюда же, к физическим нагрузкам - половой акт. Это то, чем часто «грешат» наши пациентки.
Первое, что мы сделали – мы исключили ошибки преаналитического этапа, получили хороший анализ. И всё равно, мы видим, что уровень пролактина повышен. Вторая ситуация, при которой мы можем получить здоровую женщину с нормальным циклом, но при этом увидеть повышение пролактина в анализе – это феномен макропролактинемия. Что это такое? Весь пролактин, присутствующий в крови, который мы измеряем методом ИФА, представляет собой общую фракцию. Из чего складывается общая фракция? Это пролактин мономерный + макропролактин. И эту мономерную фракцию мы можем видеть только после ПЭГ преципитации– то есть это второй этап диагностического поиска. Собственно, мономерный пролактин – это молекула всем известна, мы ее видим.
Что такое макропролактин? Это Big ПРЛ (биг пролактин) – 2 молекулы, соединенные друг с другом. Это Big-big ПРЛ IgG (биг-биг пролактин) – молекула пролактина, соединенная с молекулой иммуноглобулина Ig. Кроме того, там могут присутствовать фракции биг-биг пролактина, соединенные с иммуноглобулинами А (Big-big ПРЛ IgА), гликозилированные формы и некоторые другие, очень редкие. Вот это всё будет составлять макропролактин.
Исследователи условились, что если эти фракции составляют более 60 %, то мы говорим о феномене макропролактинемии.
Для чего это нужно знать и учитывать? Дело в том, что все эти макрофракции биологически не обладают высокой интенсивностью, не обладают биологическим действием в той степени, в которой биоактивна молекула. Конечно, мы их воздействием немного пренебрегаем. Но, если у пациентки нормальный менструальный цикл, если мы видим, что у нее фракция макропролактина более 60 %, эта пациентка не будет нуждаться в лечении. Это второй путь, на котором мы исключаем какие-то вещи, когда пациентку не лечим.
Подготовка к беременности.Если мы исключили все причины, а у нас все равно остается гиперпролактинемия, и пациентка хочет беременеть? Если мы выполнили МРТ, поняли, что там нет аденомы или какого-то объемного образования - мы говорим об идеопатической гиперпролактинемии.
Мы подтверждаем диагноз, исключаем сопутствующую патологию, например, гипертиреоз, который часто вмешивается и сопровождает; лечим агонистами дофамина в стандартных дозах. И как только мы достигнем нормы пролактина, мы можем рекомендовать этой пациентке планировать беременность. Как правило, при идеопатической гиперпролактинемии, при отсутствии других причин бесплодия, беременность наступает очень быстро - в течение месяца.
Второй аспект, на котором я хотела бы остановиться – новое веяние в гиперпролактинемии за последний год. Синдром поликистозных яичников – это очень частая патология в рамках приема гинекологов. Ранее считалось, что синдром поликистозных яичников неразрывно связан с гиперпролактинемией. Что провоцирует развитие поликистоза: гиперпролактинемия, или это обратная ситуация, и поликистоз провоцирует развитие гиперпролактинемии? Мы не знали. Патогенез этого явления не был выявлен.
Но во Франции было проведено исследование, в которое было включено более 1000 пациенток с поликистозом яичников. Ученые задались вопросом: действительно ли эти 2 состояния связаны между собой? И как они связаны?
В итоге, из 1000 было выявлено более 100 пациенток, которые имели гиперпролактинемию. Когда «откинули» феномен макропролактинемии, о котором мы говорили, оказалось, что только 48 из них имели истинную гиперпролактинемию. Когда стали исследовать эти 48 пациенток, выяснилось, что 40 из них имели пролактиному, некоторые из них были беременны, у одной была гидроцефалия, у ряда пациенток была лекарственно индуцированная гиперпролактинемия. И только у одной из 1000 причина не была выявлена вообще.
Это говорит о том, что синдром поликистозных яичников не связан с гиперпролактинемией, синдром поликистозных яичников не индуцирует развитие гиперпролактинемии.
Для чего нам это нужно, почему это важно? Это исследование подтверждает мысль об отсутствии связи между этими заболеваниями. Когда лечили пациенток с поликистозами, в одной из групп использовали Метформин, в другой группе использовали Метформин плюс Каберголин.
Почему так разделили этих пациенток? Они все имели гиперпролактинемию. Как мы лечим вторичную гиперпролактинемию при гипертиреозе? Мы компенсируем основное заболевание – гиперпролактинемия уходит. Если исходить из того, что поликистоз - это заболевание, которое провоцирует гиперпролактинемию, значит, мы должны лечить основное заболевание – поликистоз. Они его лечили снижением веса и Метформином. Вторую группу они решили пролечить и Каберголином тоже. Оказалось, что в группах после лечения нет различий в индексе массы тела, в уровне тестостерона ДГЭА-С. Но при этом, был значимый позитивный эффект в группе, которая получала комбинированное лечение. Это отсылка к тому, что гиперпролактинемию и СПКЯ нужно лечить раздельно.
Наличие микро – и макропролактиномы.
Это третий этап. Что в первую очередь мы должны делать? Конечно, лечение пролактином – это, в первую очередь, медикаментозное лечение. Мы всегда начинаем лечение агонистами дофамина. На сегодняшний день в нашем арсенале представлены 2 основных препарата – Бромокриптин и Каберголин. Хинаголид, который ранее был на рынке, у нас сейчас не представлен. Он есть только за рубежом, поэтому мы используем только 2 препарата.
Если у пациентки развивается резистентность к терапии, мы используем максимально разрешенные дозы. В частности, Каберголин – это 4,5 мг в неделю, то есть 9 таблеток. Не надо этого бояться. - мы назначаем, если нормальная переносимость.
Чего мы пытаемся добиться? Конечно, уменьшение размеров опухоли - именно это будет ключевым этапом для того, чтобы в дальнейшем спокойно отпустить ее для планирования беременности, чтобы нам подстраховаться в отношении роста опухоли.
Благоприятным фоном является уменьшение размеров опухоли до 10 мм и менее. То есть мы макропролактиному переводим в микропролактиному, и тогда уже «отпускаем пациентку в беременность».
Что еще нам важно? Стойкая и длительная нормопролактинемия, чем дольше будет этот период, тем лучше. Второй и третий пункт – это неразрывные вещи. Когда у нас уменьшается размер опухоли, соответственно, у нас поддерживается нормопролактинемия.
В очень редких случаях нам приходится прибегать к хирургическому лечению, потому что эти пациентки либо не переносят терапию, либо они обладают резистентностью к данной терапии. И тогда мы просто хирургически (технически) убираем часть опухоли, что позволяет нам достичь того уровня пролактина, даже не нормализации, а иногда просто того уровня пролактина, который позволит овулировать пациентке и в дальнейшем выносить беременность.
Беременность.
Наконец, мы достигли своей цели и наша пациентка забеременела. Что мы делаем?
Первое, что мы делаем – отменяем агонисты дофамина. В «Рекомендациях…» есть такая фраза, что мы отменяем их сразу, после установления факта беременности. Возникает вопрос, а когда этот факт наступает? То есть, когда пациентка тест получила, ХГЧ получила, может она УЗИ сделала? На самом деле, любой из этих фактов будет являться доказательством ее беременности. Даже, если она просто сделала тест в домашних условиях, мы имеем право отменить агонисты дофамина.
Ранняя постановка на учет.
Тоже стараюсь об этом говорить, потому что эти пациентки нуждаются в более тщательном наблюдении, в том числе и со стороны акушера – гинеколога. Эндокринолог передаст их «в руки» данных специалистов.
Вопрос здесь касается прогестероновой поддержки. Сегодня был замечательный доклад на эту тему. Есть ряд публикаций, которые говорят о том, что все-таки эта категория пациенток нуждается в дополнительном назначении прогестерона, потому что они характеризуются низким прогестероном на ранних стадиях беременности. Но в любом случае, данный вопрос решается акушером-гинекологом в совокупности всех факторов у этой пациентки.
Что еще хотелось бы отметить? Нужно исключить исследование уровня пролактина во время беременности. До сих пор приходят данные о том, что где-то кому-то померили, интерпретировали неправильно. Это несет за собой стресс для самого врача, потому что он не знает, как интерпретировать эту цифру; для пациентки, потому что в дальнейшем это влечет за собой некорректное назначение других исследований, в том числе МРТ головного мозга, когда это совершенно не требуется.
Поэтому пролактин во время беременности ни при микро -, ни при макро -, ни при идиопатической гиперпролактинемии мы не изучаем.
Конечно, наша пациентка получает терапию уже будучи беременной. Мы отменяем (как правило, на 4-8 неделе или позже) агонисты дофамина.
В чем риски для матери и плода?
Для матери здесь всё достаточно просто. Мы пытаемся сдержать рост аденомы. Поэтому для неё в эту беременность самым главным будет пройти эти 9 месяцев так, чтобы ее аденома не росла значимо. Для нее рост аденомы будет означать неврологические дефициты, либо развитие гипопитуитаризма, в частности несахарного диабета, либо развитие зрительных нарушений. Из этого всего мы можем обозначить только зрительные нарушения, как то, что мы можем мониторировать в течение этой беременности.
А вот риски для плода – это, прежде всего, влияние препаратов на самого ребеночка в течение беременности. Почему, вообще, растут пролактиномы в ходе гестации? Здесь эффект того, что мы отменили терапию – это первое; второе – это стимулирующий эффект эстрогенов.
Возвращаюсь к патогенезу. Надо отметить, что всё-таки рост этих образований не очень высокий: у микропролактином всего 2-3%, у макропролактином – 25-30%. Но надо обозначить, что это не означает, что у пациентки будет какая-то катастрофическая ситуация в эту беременность, если она имеет макропролактиному до зачатия. Это говорит о том, что она увеличится. Но это не означает, что она не сможет выносить эту беременность.
Что касается рисков для плода. На сегодняшний день накоплено много данных о терапии, о Бромокриптине и Каберголине и о беременностях, проведенных на данной терапии. Сверху на слайде представлены данные при отмене агонистов дофамина в ранние сроки: на Бромокриптине около 6000 беременных; у Каберголина чуть меньше, конечно, но просто еще время не пришло.
И что мы можем сказать? Что частота самопроизвольных абортов, преждевременных родов и, самое важное, врожденных пороков развития, была сопоставима с популяционной. То есть мы не боимся того, что пациентка забеременеет на терапии, и мы не отменяем препарат, как только она захотела планировать беременность. Зачастую возникает ситуация, когда врач отменяет препараты и в следующем месяце ждет овуляцию. А она не наступает, потому что опять возобновляется процесс гиперпролактинемии, опять блокируется овуляция, и всё начинается заново.
Есть данные, которые описывают прием агонистов дофамина в течение всей беременности. Конечно, их мало, почему? Потому что это консилиумное решение о пролонгировании терапии - когда идет высокий риск для матери – угроза зрению и так далее. На Бромокриптине около 100, на Каберголине 15. Сейчас, по-моему, опубликовано еще одно исследование. Мы можем сказать, что даже пролонгирование этой беременности значимо отрицательно на детях не сказывалось.
Ведение беременности при микропролактиноме.
Все очень просто для врача-эндокринолога. Самое главное при микропролактиноме, какого бы размера она бы ни была, даже если она очень маленькая, мы должны в каждом триместре провести периметрию. Мы же не знаем, как она будет расти. Здесь как раз я выделила: 2-ой месяц; далее 5-ый месяц; перед родами.
Что касается макропролактином. Здесь также всё достаточно просто. Сложнее для самой пациентки, потому что периметрия проводится ежемесячно. Здесь мы ждем большего роста, больше опасаемся риска нагрузки на зрительный перекрест, поэтому каждый месяц проводим периметрию.
Родоразрешение.
Нет показаний к тому, чтобы разрешать пациентку путем кесарева сечения, учитывая наличие у нее любой аденомы. Зачастую, это решение принимается безусловно акушерами – гинекологами, но четких показаний для кесарева сечения нет. Поэтому родоразрешение – согласно акушерским показаниям.
Что делать, если аденома во время беременности растет?
Первое, что мы делаем – оцениваем клиническую картину. Симптоматика: выраженная головная боль (именно, выраженная, не то, чтобы пациентка пришла и сказала, что её «что-то там беспокоит»), неврологический дефицит, полиурия, полидипсия, то есть развитие несахарного диабета, нарушение зрения – конечно, когда мы по периметрии тоже видим.
Что мы делаем? Нам надо подтвердить, действительно ли это рост. МРТ головного мозга без контрастирования. Наиболее благоприятным является второй триместр. Потому что, в первом наиболее высокий риск выкидыша, а в третьем триместре – высокий риск преждевременных родов. Но, если это необходимо, мы проводим в любом триместре.
Если мы подтверждаем риск для матери и аденома растет и, допустим, давит на зрительный перекрест, мы можем консилиумно принять решение о том, что нужно возобновить терапию агонистами дофамина.
В международных рекомендациях написано, что мы назначаем Бромокриптин. На сегодняшнем этапе мы можем вернуться и к Каберголину, если пациентка получала его до беременности. Совершенно не опасаясь за плод мы можем его назначить, но в стартовых дозах. Ни в коем случае, не в той дозе, в которой она получала его до беременности, а именно в стартовой дозе. Мы постепенно будем наращивать эту дозу. Если всё хорошо, значит, мы терапией доводим пациентку до родоразрешения. Если же всё не очень хорошо, то во втором триместре мы можем прибегнуть к хирургическому лечению.
Гиперпролактинемия в рамках наследственных синдромов уже была обозначена. Действительно, здесь речь идет о преимплантационной диагностике и, наверное, в скором времени методика CRISPR - методика геномного редактирования, которая сейчас очень бурно развивается, позволит получать здоровое потомство у этих пациенток.
Послеродовое наблюдение, лактация.
Лактацию этим пациенткам запрещать не нужно. Если пациентка спокойно проходила всю беременность, если у нее нет осложнения, нет роста этой аденомы, мы можем разрешить ей лактировать столько, сколько она захочет, но не превышая оптимальный период 12 месяцев. Почему? Потому что, если есть пролактинома, нужно провести контрольное МРТ исследование, измерить уровень пролактина.
Но, если она начала кормить и почему-то всё равно возникают эпизоды и клиника роста опухоли, конечно, мы тогда заканчиваем лактацию и проводим МРТ головного мозга.
Возобновление терапии после окончания лактации.
Или эту лактацию прервали и мы видим, что пролактинома никуда не делась, не исчезла, тогда мы опять начинаем терапию агонистами дофамина, и, повторюсь, в маленькой стартовой дозе.
У ряда пациенток (это описанная ситуация) происходит спонтанная ремиссия этого заболевания, особенно при микропролактиномах. Почему это происходит? Возможно, в результате микрокровоизлияния в эти образования, возможно, какие-то другие механизмы. Конечно, точно их никто не описывал, но 30-70%пациенток могут приходить к своей норме пролактинемии после беременности. Поэтому, когда пациентка спрашивает, сколько она будет получать эту терапию, можно сказать, что до беременности, а дальше уже как повезет.
После родов очень часто встает вопрос: когда смотреть пролактин? Если посмотреть на этот рисунок, который выше, мы видим пики пролактина – это те пики, которые сопровождают лактацию, «прикладывание к груди». Поэтому, если будем измерять уровень пролактина в период лактации, мы можем попасть в этот пик. Соответственно, это будет некорректная цифра. Поэтому, если пациентка после того, как родила, сразу стала лактировать, то целесообразности в исследовании уровня пролактина нет вообще – только после прекращения лактации. Если же она лактировать не захотела, или лактация не состоялась по многим причинам, то физиологически снижение уровня пролактина происходит на шестой неделе. Поэтому где-то к 5-6 неделе мы можем получить тот истинный уровень, который есть у пациентки. После отмены лактации, примерно, месяц необходим для того, чтобы пролактин полностью нормализовался, и ушли вот эти пики.
Хотелось бы завершить тем, что успешная беременность – это четко отлаженный механизм, и каждый из специалистов здесь играет свою роль: эндокринолог и гинеколог, и окулист, и генетик. И только совокупная наша работа позволит нашей замечательной пациентке выносить здорового малыша и радоваться жизни.
Спасибо большое за время, уделенное гиперпролактинемии!
