HLA-типирование 2 класса и патологическое невынашивание беременности. Вторичное невынашивание

HLA-типирование 2 класса и патологическое невынашивание беременности. Вторичное невынашивание

Про значение HLA-типирование 2 класса в выявлении причин патологического невынашивания беременности на ранних сроках, а также о вторичном невынашивании рассказывает  Игорь Иванович Гузов, акушер-гинеколог, к.м.н., главный врач ЦИР.


Я думаю, что многие из вас сдавали анализы на HLA-гены. И вы получали заключение, в котором значилось, что обнаружено совпадение по трем генам, обнаружено совпадение по четырем генам. Иногда – обнаружено совпадение по одному. Или иногда будут писать, что обнаружено совпадение по шести генам, повышен риск невынашивания беременности.

заключение.jpg

И на этом всё заканчивается.

Нет никакого разделения на гаплотипы, и, в общем-то, получается, что анализ с одной стороны – важный, интересный. Но с другой стороны, очень много потрясающе интересной, очень важной для человека, информации: «куска» генетического кода, ассоциированного с целым рядом каких-то особенностей организма; реакций организма; характером человека; защитными функциями в отношении многих заболеваний; предрасположенностью к заболеваниям – остается «за кадром» этого анализа.



Я думаю, что если вы сдадите эти анализы у нас и придете к нам на консультацию, то вы не пожалеете. Потому что вы получите очень много важной, полезной, серьезной, а иногда решающей информации, которая важна для судьбы вашей беременности, для здоровья вашего ребенка, для оценки рисков, связанных с неудачами ЭКО, для оценки рисков, когда может возникнуть определенная угроза для здоровья самой женщины, уже после родов.

Когда мы оцениваем просто частоту в популяции выкидышей и пытаемся найти какую-то закономерность, не учитывая при этом количество этих выкидышей подряд, то мы не получим точную статистику, потому что эти физиологические остановки беременности в первом триместре будут просто «засорять» и портить эту статистику.

Что сделали наши датские коллеги, тогда еще в середине 90-х годов? Они отсекли всех женщин, у которых было 3 выкидыша и меньше, или 3 остановки развития беременности и меньше в первом триместре, и оставили только тех женщин, у которых было больше 4 остановок развития беременности в первом триместре. Всё – если больше четырех, то это уже не физиология.

Связка DR1/ DQ5.

Датчане вдруг увидели совершенно четко, что в данной группе женщин существует определенная генетическая предрасположенность к этим остановкам развития беременности. Наиболее яркой конфигурацией было то, что у них был HLA DRВ1*01 вариант и HLA DQВ1*05 вариант.

Получилась связка: DR1/ DQ5. Это во всех таблицах по гаплотипам является одним гаплотипом. То есть, тогда еще не знали, что это гаплотип. Они писали "при наличии DR1 или при наличии DQ5". Но оказалось, что DR1 и DQ5 идут в одной связке. То есть, они наследуются единым блоком, и получают их либо от отца, либо от матери. Если у женщины есть вариант DR1 и DQ5, то у таких женщин вероятность не физиологичной, а патологической остановки беременности, очень велика.

Поэтому, если мы видим такую связку, то мы сразу говорим, что эта женщина попадает в группу риска по невынашиванию беременности. И иногда никаких других признаков, кроме связки DRВ1*01 DQВ1*05, большее не будет.

Что интересно, связка DRВ1*01 DQВ1*05 может быть ассоциирована с невынашиванием беременности у североевропейской нордической популяции, что подтвердилось затем в самых  разных вариантах, на самых разных популяциях, на разных континентах, в разных странах.

К этим исследователям обратилась пациентка, страдающая рассеянным склерозом, есть такое заболевание, но, в принципе, абсолютно компенсированным. Обследование они провели достаточно широкое на факторы невынашиваемости беременности .  Оказалось, что
нет ничего: вообще, никаких факторов невынашивания у этой пациентки нет. Но есть связка HLA DR1/DQ5. А у этой пациентки было 4
остановки развития беременности на ранних сроках первого и второго триместра. То есть значение этой связки очень велико.


Антигены второго класса мы смотрим, когда делаем стандартный анализ на антигены гистосовместимости. Потому что они играют
наиболее значимую роль в гистосовместимости: в реакциях приживления или отторжения тканей. Мы «унаследовали» этот анализ от
наших коллег-трансплантолгов, потому что вся иммунология и репродукция, вся иммунология беременности не сразу начала развиваться самостоятельно. Изначально она была исторически связана с трансплантологией. И до сих пор у нас с трансплантологами есть много точек соприкосновения, и мы часто берем примеры из практики трансплантологии. Какие-то вещи становятся более ясными, для того чтобы
понять, почему чужеродный плод развивается в полости матки. А трансплантологии постоянно изучают опыт беременности, потому что им очень важно добиться неотторгаемости органа донора от организма после пересадки.

HLA В27

Этот комплекс генов, который мы делаем на HLА-гены второго класса, наиболее значим для того, чтобы оценить возможные риски, которые связаны с ранними репродуктивными потерями.

Совершенно удивительно то, что существует сцепленное наследование между антигенами тканевой совместимости второго и первого класса, которые находятся на разных, очень удаленных друг от друга, участках шестой хромосомы.

Оказалось, что вот эта сцепка генов HLA DR1/DQ5 очень жестко сцеплена с так называемым геном HLA В27, геном класса HLA В. Это первый класс гистосовместимости, который находится на очень большом расстоянии от этого комплекса. И ген HLA В27 ассоциирован с повышением риска целого ряда аутоиммунных состояний. Эта связка HLA DR1/DQ5, очень часто бывает связана с геном HLA В27.

И тогда стало понятно, почему все это происходит. Мы столкнулись со сцепкой, потенциально опасной, с точки зрения предрасположенности к развитию аутоиммунных состояний. Если мы видим эту сцепку – все анализы могут быть вроде бы хорошими, но, тем не менее, женщина попадает в группу риска по аутоиммунным состояниям. И если эта группа риска ассоциирована с уже бывшими остановками развития беременности, пройти мимо такой связки мы, в Центре иммунологии и репродукции, не можем.

Во всех остальных клиниках, где вас будут консультировать, никто даже внимания может не обратить на то, что у вас есть вот эта потенциально опасная связка DR1/DQ5.

Оказалось, что если вы сдадите дополнительный анализ на антигены тканевой совместимости первого класса, то у вас, у многих из тех, у кого будет выявлена эта связка, будет обнаружен HLA В27. Не у всех, но у части он будет обнаружен. Поэтому, очень важно, для того чтобы мы могли правильным образом оценить такую связку,  мы в таких случаях советуем сдать дополнительный анализ на антигены тканевой совместимости первого класса.

И, если мы видим HLA В27 – всё! У вас было 3 выкидыша, 4 выкидыша, 5 выкидышей… Мы пролечим, и с большой степенью вероятности гарантируем вам, что следующая – пятая, шестая, седьмая, восьмая или девятая беременности у вас пройдут благополучно, потому что мы знаем, как правильно вести такие связки и такие предрасположенности.

 

Это наша специализация, это наша профессия. Мы в этом достаточно хорошо разбираемся. Какая бы связка с невынашиванием беременности не была, если правильным образом ее проанализировать, понять, что происходит, какие опасности подстерегают женщину – мы это не пропустим.

Если такие связки есть, то мы не будем дожидаться развития каких-то проблем. Мы будем сразу беременность «прикрывать» и будем вести ее как беременность с аутоиммунным состоянием. И, соответственно, будем многократно снижать вероятности, ассоциированные с теми или иными состояниями.

   

Есть 2 дополнительных очень неблагоприятных результата анализа по невынашиванию беременности. Это два генотипа: DQ2 и DQ8. DR3 DQ2 - не только по сахарному диабету эта связка будет опасной, но и аутоиммунным состояниям. Поэтому, если мы видим эту связку в сочетании с аутоиммунными состояниями, у вас могут быть идеальными все анализы; не будет никаких антител; абсолютно всё будет «тип-топ»; вам будут говорить, что у вас ничего не обнаружили; и что неизвестно, почему у вас было четыре выкидыша подряд, или подряд четыре остановки развития беременности… Мы посмотрим на ваш комплекс антигенов тканевой совместимости первого класса и скажем, что здесь не совсем всё хорошо. Здесь присутствует высокий риск аутоиммунных проблем, наследственный. Самих аутоиммунных проблем может не быть, но предрасположенность может выявиться во время беременности. Возможна атака против элементов трофобласта, и беременность может остановиться. Если правильно всё это провести, то тогда мы будем иметь совершенно нормальный результат.

Но при этом HLA В27 есть другой гаплотип. Вот, если будет DRВ1*08 DQВ1*04, то тогда ваш ген HLA В27 из опасного становится безопасным.

Вторым, значим вариантом, является DQ8.  Причем, если у пациентки есть DQ2 или DQ8, то тогда риск целиакии в детском возрасте, то есть заболевания, представляющее интерес для педиатров и родителей, повышается в 6 раз; а вероятность невынашивания беременности при такой конфигурации повышается в 2 раза.

То есть, безусловно, когда мы говорим о DQ2 и DQ8, речь идет о гаплотипах женщины. Вот так мы оцениваем и так мы анализируем все эти состояния.

Вернемся к моему знакомому Оле Бьярне Кристиансен из Ольборга. В последнее время датская группа занята проблемой так называемого вторичного невынашивания беременности.

Такая вот ситуация, рождается первенец-наследник и дальше – всё! Дальше, другие не рождаются. Все остальные беременности могут заканчиваться невынашиванием беременности.

С точки зрения статистики, которую приводят датские исследователи, из Ольборга и Копенгагена, неблагоприятными конфигурациями являются: HLA-DRВ3*03:01; HLA-DQВ1*05:01/02; HLA- DRВ1*15; HLA-DQВ1*07

 

Таким образом, эти три комбинации очень значимы.

DRВ1*15 и DQВ1*07

DRВ1*15 и DQВ1*07 так же могут быть ассоциированы с такими вещами. Но, как правило, с точки зрения датчан, только если первая предыдущая беременность была мальчиком. После этого идут повторяющиеся неудачи.

Беременность в ЦИР

Это только кусочек проблемы, которой мы занимаемся внутри нашего Центра. Это только кусочек того, что мы можем вам рассказать по вашим антигенам тканевой совместимости второго класса.

Я советую, конечно, чтобы вы сдали у нас эти анализы, потому что вы будете получать заключение уже разделенное на гаплотипы, то есть по тем связкам, которые вы унаследовали от ваших родителей, которые вы получили из глубины многих ваших поколений, от ваших пращуров.


Мы можем также рассказать вам очень много о вас, о вашем прошлом – какие заболевания были в вашей семье, какие риски могут быть у ваших детей. И, самое главное, оценить репродуктивные риски вашей семьи по анализу этих генов.


Если у вас идет невынашивание беременности, если были неудачные попытки ЭКО, если идет какая-то нестандартная ситуация, неясности по каким-то аутоиммунным состояниям, допустим, что вылез где-то волчаночный антикоагулянт и исчез; слабоположительный волчаночный антикоагулянт появился и исчез; какой-то антинуклеарный фактор появился и исчез, и все анализы у вас хорошие, а причину, по которой у вас было 4 невынашивания беременности на малых сроках, выяснить никак не удаётся - приходите, будем заниматься!

Иммунология репродукции - это очень интересное направление, очень динамично развивающееся. Очень важно, чтобы те вещи, которые идут на научном уровне, как можно быстрее доходили до пациентов/


Наука сейчас развивается очень быстро, поэтому, здесь самое главное - просто разобраться во всех этих деталях. Правильно провести диагностику, наметить ещё до беременности, провести какие-то рекомендации. И, самое главное, провести всю беременность так, чтобы она прошла максимально спокойно, максимально физиологично, без каких-либо внешних вмешательств.

Собственно говоря, наши программы ведения беременности направлены на то, чтобы провести их квалифицированно, максимально физиологично. Чтобы передать пациентку в роддом максимально подготовленной, для того чтобы вероятность каких-либо проблем была минимальной.


Наша задача, чтобы еще на этапе до того, как пациентка забеременела, выяснить все возможности, наметить пути или, как пишут, «дорожную карту». Или как пациенты, приходя к нам, говорят «с целью того, чтобы не просто наступила беременность, не просто была выношена, а родился хороший, здоровый малыш», радующий своих папу и маму, бабушек, дедушек и так далее.


Всего самого хорошего! Спасибо за то, что вы нас слушаете. Спасибо за теплые слова. До свидания и до новых встреч!

С 1996 года ведение беременности является одним из основных направлений работы ЦИР. За долгие годы нашей работы, в ЦИР вели свою беременности свыше 16000 пациентов. За развитием вашего малыша на протяжении всей беременности будет следить команда врачей-профессионалов. Мы предоставляем качественный сервис и с вниманием относимся к Вашим пожеланиям.

Наши врачи

Тё Сергей Александрович

Врач ультразвуковой диагностики, акушер-гинеколог

Тимофеева Оксана Валерьевна

Заместитель главного врача по лечебной работе (Лечебный отдел), врач акушер-гинеколог, гинеколог-эндокринолог, гемостазиолог

Лункина Елена Геннадьевна

Врач ультразвуковой диагностики

Все врачи клиники


Rambler's Top100