Мы работаем! График. Онлайн-консультации. Оплата анализов онлайн. Меры безопасности.

ФОРУМ:

Фактор Хагемана - 12 фактор свёртывания крови

Фактор Хагемана - 12 фактор свёртывания крови

Здравствуйте! Сегодня мы поговорим о 12-ом факторе свертываемости крови, или о факторе Хагемана.

История

В 1950-е годы анализ крови перед операцией выявил удлинение внутреннего пути свертывания у железнодорожника Джона Хагемана. Знаменитый ученый  Оскар Ратноф (Oscar Ratnoff)  начал исследовать эту кровь и обнаружил у Хагемана дефицит неизвестного фактора свертываемости, который был назван фактором Хагемана, а потом - фактором XII.

У железнодорожника  было резкое удлинение АЧТВ, и при этом не было никаких признаков кровоточивости. Интересно,что при этом умер Джон Хагеман не от кровотечения, а от тромбоза - в результате тромбоэмболии легочной артерии в молодом возрасте.

Фактор XII



Фактор XII - это профермент, синтезируемый печенью и циркулирующий в крови. Активация FXII происходит при контакте с различными  поверхностями, даже со стеклом, в организме чаще с поврежденными поверхностями.

фактор 12.jpg

Это очень хорошая картинка, взятая из статьи, посвященной Оскару Ратнофу, обнаружившему неизвестный доселе фактор свертывания крови у сцепщика Джона Хагемана. Она иллюстрирует запуск "контактного" ("внутреннего") пути.

-Активация тромбоцита приводит к выбросу из него гранул с полифосфатами.

-Полифосфаты запускают активацию фактора Хагемана на поверхности образующегося агрегата тромбоцитов, с последующим запуском всей цепочки.

-Потом полифосфаты вымываются и фактор Хагемана становится одним из основных факторов фибринолиза.

Дефицит уровня FXII

Дефицит уровня FXII - самая частая причина удлинения АЧТВ. И если причиной является такой дефицит, добавление в систему нормальной плазмы, содержащей нормальные количества фактора XII, укорачивает и приближает к норме АЧТВ.

Напомним, что в АЧТВ для активации свертывания используется "частичный тромбопластин", то есть это тромбопластин без тканевого фактора, фактически мы говорим о фосфолипидах.

Фосфолипиды в системе активации АЧТВ играют роль поверхности тромбоцитов. Если в системе есть антитела против фосфолипидов, то, соответственно, и в этом случае АЧТВ будет замедляться - это и есть то, что получило название Волчаночного Антикоагулянта (ВА).

   

Таким образом, ВА является второй причиной удлинения АЧТВ. В присутствии ВА АЧТВ плохо корригируется добавлением плазмы, богатой фактором XII, потому что его и так много в системе.

А если мы бездумно  блокируем тромбин гепарином, то будут удлиняться показатели как внешнего, так и внутреннего пути. Поэтому на фоне активной терапии гепаринами АЧТВ тоже будет удлиняться, в данном случае,  фармакологически.

Главное и ключевое то, что  при дефиците FXII повышается риск не кровотечений, а тромбозов!  Почему? Потому что фактор XII в гораздо большей степени активирует фибринолиз, чем тромбоз.

Один из главных рисков венозного тромбоза.- недостаточный фибринолиз. Поэтому, Джон Хаггеман умер не от кровотечения, а от тромбоза.

По своей химической структуре FXII очень похож и эволюционно связан с tPA (тканевым активатором плазминогена). При этом следует помнить, что концентрация FXII значительно превышает концентрацию tPA в крови.

Для коагуляции снижение концентрации FXII не критично, а вот для фибринолиза -- может быть катастрофично.

Мы  видим парадокс: удлинение АЧТВ очень часто указывает на дефицит фактора Хагемана, и в пробирке мы видим гипокоагуляцию. А в организме беременной женщины мы видим гипофибринолиз - резкое торможение фибринолиза. Фибриноид начинает накапливаться, плацента быстро стареет, тромбируются мелкие вены, резко ухудшается плацентарное кровообращение с материнской стороны, и плод страдает.

Диагностика дефицита фактора 12

Определяемый нами полиморфизм rs1801020 (C46T) ассоциирован с резким снижением продукции печенью FXII (сам фактор совершенно нормальный).

В мировой научной среде проводилось очень много исследований по поводу дефицита фактора XII на  течение беременности.  Немцы из Геттингентского университета установили жесткую связь между наличием этого полиморфизма  у женщин с привычным невынашиванием беременности (3 остановки подряд и более). А  японские коллеги   из Токийского университета, выявили  связь этого полиморфизма с многократными неудачными попытками ЭКО.

Сейчас абсолютно доказанными вещами является то, что дефицит фактора 12 - гипофибринолиз - связан с нарушением плацентарной функции, невынашиванием на ранних сроках, ранней преэклампсией, неоднократными неудачными попытками ЭКО

Самое резкое снижение фактора XII мы наблюдаем у гомозигот T/T. У гетерозигот (около 34 %) имеется промежуточное значение концентрации FXII.

"Хороший вариант" гомозигот встречается примерно в 60%.

Посмотрите, пожалуйста, вот очень важная схема:

хагемана.jpg

Что мы наблюдаем?

-Фактор XII активирует калликреин, который мощно активирует урокиназу.

-Урокиназа запускает образование плазмина из плазминогена. Это главный путь стимуляции фибринолиза фактором XII.

-Параллельно работают другие механизмы, не главные, но активно вносящие свой вклад в активацию плазмина.

-Сам активированный FXII катализирует переход плазминогена в плазмин.

-Активированный фактор XII активирует фактор XI (основной механизм запуска "внутреннего пути свертывания"). Но активированный таким образом FXI не только запускает генерацию тромбина, но и генерацию плазмина.

-И, наконец, активированный калликреин не только активирует урокиназу, но и сам, напрямую - плазмин.

Фактор 12 при АФС

При АФС (антифосфолипидный синдром) могут быть и АТ, направленные против FXII. Это важный анализ, но к сожалению, в нашей стране он не проводится (реактивы не серцифицированы).

При наличии антифосфолипидных АТ как правило наблюдается резкое снижение FXII , поэтому ,всегда внимательно оцениваем    АЧТВ,  которое часто начинает удлиняться именно при снижении концентрации FXII.

FXII может быть мишенью аутоиммунной атаки при АФС. Это частично объясняет механизм действия волчаночного антикоагулянта, удлиняющего АЧТВ.

Всё это указывает на то, что нарушение фибринолиза, одним из важных маркеров которого является снижение уровня FXII и связанное с этим удлинение АЧТВ, играет очень важную роль в нарушении плацентарной функции при АФС.

Дефицит 12 фактора у беременных

Дефицит фактора ХII может приводить к очень серьезным проблемам во время беременности, начиная от невынашиваемости на ранних сроках, и заканчивая задержкой развития плода и антенатальной гибелью.

Часто большое значение имеют не изолированные факторы, а связки полиморфизмов. В частности, при связке с таким полиморфизмом, как PAI-1, особенно если речь идет о гомозиготе 4G/4G, мы  будем наблюдать достаточно серьезные проблемы с плацентацией.  Потому что очистка от фибрина зоны инвазии экстравиллезного трофобласта с стенках спиральных артерий имеет очень большое значение, практически решающее для того, чтобы плацентация прошла хорошо.

Ассоциации с  нарушениями фибринолиза

1) Если говорить об опасных связках, это такие полиморфизмы, как PAI-1, FXI, FXIII, FXII, PLAT и ген фибриногена. Если говорить о полиморфизмах сосудистого тонуса, это ангиотензинпревращающий фермент.

2) Группы крови (все плохие, кроме первой);  Частота аллелей для европейской популяции:

3) Если говорить об антителах к фосфолипидам, то АТ против бета2GP1 и аннексина V, двух факторов, которые играют важную роль в нормальном фибринолизе.

4) Нерастворимые комплексы фибрин-мономеров (РКФМ). То есть это уже фибрин, только не успевший дальше полимеризироваться и пока еще растворимый. Этот показатель напрямую связан с активностью тромбина, и значительное повышение - плохо. Если первая цифра 4 (4,0-4,9) -- нормально для беременности, они всегда более высокие с конца первых недель беременности, но если больше 5 -- значит высокая активность тромбина, значит его лучше аккуратно притушить назначением гепаринов.

Для  того,  чтобы  не пропустить серьёзные  осложнения  беременности, необходимо  комплексное обследование  комбинации  гемостаза ,  диагностики аутоиммунных проблем иполного спектра  полиморфизмов гемостаза.

                                                                                                               

Наши врачи

Тё Сергей Александрович

Врач ультразвуковой диагностики, акушер-гинеколог

Захарова Ольга Михайловна

Врач-генетик высшей категории

Геворкян Эмма Гагиковна

Врач ультразвуковой диагностики

Все врачи клиники


Rambler's Top100