ФОРУМ:

Гепарины в организме и в акушерстве. Применение низкомолекулярного и нефракционированного гепаринов.

Гепарины в организме и в акушерстве. Применение низкомолекулярного и нефракционированного гепаринов.

Низкомолекулярные гепарины и нефракционированные гепарины. Действие гепарина, история создания и проблемы применения во время беременности - темы сегодняшнего ролика.

Рассказывает Игорь Иванович Гузов, акушер-гинеколог, к.м.н., основатель Центра иммунологии и репродукции

Мне хотелось бы немного остановиться на том, что такое низкомолекулярные гепарины и нефракционированные гепарины. Сейчас я попробую найти картиночку.

1.jpeg
Посмотрите, пожалуйста. Это такая условная картинка. Гепарин, это вещество очень загадочное. Это самый первый антикоагулянт, обнаруженный и выделенный в 1916 году.
Гепарин внутри организма человека синтезируется тучными клетками. В процессах свертывания крови внутри организма, кажется, не участвует. Существует теория, что он защищает человека от внедрения микробов, от тканевого повреждения, от многих других опасных процессов, потому что вырабатывается иммунными факторами, по сути своей является иммунным фактором.


Но, тем не менее, видите, если его выделить из ткани животного, основным источником выделения является животное сырье, кишечник и печень крупного рогатого скота и легкие свиньи. Это основные источники животноводства, из которых вырабатываются препараты гепарина, как высокомолекулярного, так и низкомолекулярного.

Есть сообщения о том, что уже синтезирован искусственный гепарин, который не будет содержать никаких дополнительных добавок, которые даже при самой высокой степени очистки могут попадать в препарат. Эти побочные продукты иногда могут вызывать даже тяжелые осложнения. Недавно, в прошлом или в позапрошлом году, произошел жуткий случай, когда Китай «выбросил» на рынок дешевый гепарин, его начали принимать, и 7 человек погибли. Это связано с тем, что в процессе выработки этого гепарина оказалось вещество, которое оказывало дополнительное повреждающие воздействие на организм. Из-за этого люди умерли. Поэтому, безусловно, будущее за синтетическими гепаринами, которые будут полностью отделены от животноводческого производства.

Что делает гепарин?

Гепарин воздействует на молекулу тромбина. Мы говорили, при рассмотрении схемы, о том, что тромбин, это фермент, который обеспечивает полимеризацию, делает из фибриногена фибрин. Существует фактор, мешающий тромбину – антитромбин III, который тормозит эту реакцию и не дает тромбину взаимодействовать с фибриногеном и делать из него фибрин. Вот такой «враг» тромбина, называемый антитромбин III. Сам тромбин является катализатором, а антитромбин III – антикатализатор. Он не дает тромбину работать.
Но если внутрь системы тромбин - антитромбин III, попадает нефракционированный гепарин, большая молекула, возникает, так называемая, конформация, изменение пространственной структуры всего этого комплекса, и скорость реакции инактивации тромбина увеличивается в тысячи раз. Это очень важный момент, связанный с тем, что при этой системе идет резкое усиление реакции, в результате чего мы получаем лечебный эффект гепарина. Мы блокируем процесс образования фибрина на самой последней точке, когда уже идет запуск образования кровяного сгустка.

Так же антитромбин III действует и на другой фактор, на фактор, предшествующий образованию тромбина – на фермент, активированный десятый фактор (Фактор Х), который из протромбина делает тромбин, то есть, предыдущая ступень этого каскада. Получается, что  антитромбин действует и на эту область. Антитромбин действует на нескольких участках этих реакций, но он инактивирует и активированный десятый фактор (Фактор Х). Внутри организма антитромбин оказывает тормозящее действие, практически, на всю цепочку химического каскада активации системы коагуляции.
Низкомолекулярный гепарин очень слабо действует на инактивацию тромбина, но влияет на инактивацию исключительно десятого фактора (Фактора Х), который предшествует активации тромбина.
Что при этом получается? Врачи, те специалисты, которым нужно на какое-то время резко снизить свертываемость крови у пациента, это, как правило, хирурги во время или после хирургических операций, когда повышен риск тромбообразования; неврологи, когда на фоне гиперкоагуляции возникают какие-то проблемы внутри центральной нервной системы; кардиологи, когда идет активация системы свертывания крови, которая опасна тромбированием коронарных артерий. Для них очень важно быстро и эффективно снизить свертываемость крови, затормозить процесс избыточного тромбообразования на какое-то время, чтобы не допустить развития катастрофических нарушений функций жизненно важных органов. Им нужен препарат, с предсказуемым действием, со сниженным количеством побочных эффектов, который можно было бы хорошо титровать, регулировать дозы. Такими прекрасными препаратами являются препараты группы низкодозированных гепаринов.

А в акушерстве?

А в акушерстве мы не сталкиваемся с такими ситуациями, за исключением тех случаев, когда, допустим, инсульт осложняет беременность, или инфаркт миокарда осложняет беременность. Редко, но такие ситуации бывают. Бывают, но это состояние, которое осложняет беременность. В тех ситуациях, когда мы назначаем профилактическое лечение для предотвращения невынашивания беременности, нарушения плацентарной функции, недопущения хронической активации свертывания крови при хроническом ДВС – синдроме, мы назначаем эти препараты гепаринов на долгий срок (иногда на месяц), но в очень маленьких концентрациях.  И вот эти преимущества низкомолекулярных гепаринов, становятся эфемерными, когда мы говорим о беременности. Да, высокая биодоступность, высокая эффективность и предсказуемость снижения риска кровотечений. Но мы не работаем с теми дозами гепаринов, которые могут резко повышать риск кровотечений самих по себе. Мы работаем с очень маленькими, не гомеопатическими, но малыми, аллопатическими дозами этих препаратов. При этом мы теряем эффекты, которые напрямую связаны с инактивацией тромбина.

Бывают такие ситуации, когда нам нужно инактивировать тромбин, потому что сам тромбин, конечный продукт, который образуется на этапе активации свертывании крови, он не только фактор свертывающей системы крови. Он вызывает повышение тонуса матки, может быть фактором, который предрасполагает к избыточному риску преждевременных родов. Фактор, который повышает риск деградации соединительной ткани, то есть, повышает риск того, что оболочки начинают растягиваться и повышается риск преждевременного излития околоплодных вод у женщины – фактор, участвующий в механизмах преждевременных родов.
Тромбин является тем фактором, который может сдвинуть равновесие внутри организма женщины и резко повысить риск таких осложнений, как преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты. Нужно, просто, уловить момент, когда есть эта избыточная активация тромбина. Если мы действуем низкомолеклярными гепаринами, мы пытаемся «погасить» образование нового тромбина. Уже образовавшийся тромбин мы можем «погасить» нефракционированным гепарином. В настоящее время происходит возобновление интереса к нефракционированным гепаринам, в том числе, в рамках акушерства и гинекологии.

Я хочу показать вам одну из статей, одну из многих. Посмотрите, пожалуйста, май 2019 года. Возвращаемся к фармакологии нефракционированного гепарина. Оказывается, что проблема изучения фармакодинамики нефракционированного гепарина на фармакологическом уровне, заключается в том, что нефракционированный гепарин состоит из молекул гепарина разной длины: цепочки молекул разной длины. Такие сложные цепочки очень трудно изучать традиционной фармакологией, использующей какое-то однородное химическое соединение, которое вводится в организм лабораторных животных или человека, и оценивается, как он выводится, его активность, как он действует и так далее. Наряду с существующей системной биологией, то есть направления, являющегося наиболее перспективным, с точки зрения переосмысления всей современной медицины, существует и системная фармакология.
С помощью системной, компьютеризированной фармакологии мы можем изучать интересные вещи, непосредственно касающиеся кинетики взаимодействия с различными факторами, получать определенные кривые, получать очень сложные схемы взаимодействия, показывающие то, как работает нефракционированный гепарин, для того чтобы вернуться к этим препаратам, используя их полезные свойства в акушерстве и гинекологии. Видите, какие сложные схемы. Это статья, вышедшая в мае 2019 года, буквально только что из печати. Статья, посвященная фракционированному гепарину.

Я считаю, что существует ситуация, когда я или наши врачи назначаем нефракционированный гепарин в небольших дозировках. Как правило, это связано с ситуациями, опасными по кровотечению, но когда нам нужно несколько потенцировать действие антикоагулянтов, которые направлены на функцию тромбоцитов. В этих случаях мы можем назначать небольшие дозировки низкофракционированного гепарина, для того чтобы оказывать воздействие не только на активированный десятый фактор (Фактор Х), а действовать непосредственно на тромбин. Низкомолекулярный гепарин на тромбин никакого действия не оказывает.
Очень аккуратно, очень бережно в микроскопических дозировках мы можем добавлять нефракционированный гепарин, для того чтобы контролировать ситуацию, связанную с вашей беременностью, чтобы не допустить осложнений. Вот для чего мы все это назначаем.
И не надо говорить, что «Игорь Иванович – дурак, ничего не понимает в свертываемости крови». Нет, он понимает! Если он назначает, значит, он не случайно назначает иногда такое лечение, хотя трендом является назначение низкомолекулярных гепаринов. Возможности нефракционированного гепарина не исчерпаны, и мы сейчас наблюдаем  возвращение интереса. В результате исследования, проведенного около двух – трех лет назад, когда сравнивали эффективность нефракционированного и низкомолекулярного гепарина в предотвращении акушерских осложнений, разницы между ними никакой не нашли. Это полностью совпадает с моими представлениями.
И последнее, что касается назначения гепаринов, нефракционированного или низкомолекулярного. При антифосфолипидном синдроме назначение любых препаратов гепарина может быть фактором, который ухудшает течение антифосфолипидного синдрома. Не во всех случаях, но на эту тему идет огромный поток публикаций. Поэтому здесь оценить, насколько полезен или опасен данный препарат, можно только путем комплексного и внимательного наблюдения за тем, что происходит с беременной женщиной по всем параметрам, касающимся и ультразвука, и лабораторной диагностики, и различных параметров, связанных с допплерометрией.

Раньше не было, но сейчас у нас, Слава Богу, уже есть эти, достаточно интересные, исследования, которые позволяют нам все эти вещи оценивать. Поэтому, будьте всегда насторожены – если есть аутоиммунный синдром, и вы видите, что что-то идет не так – подумайте, не является ли причиной назначение гепарина. На Западе сейчас даже ставят вопрос о том, чтобы вообще запретить назначение препаратов гепарина при антифосфолипидном синдроме. Я считаю, что это неправильно, но вы должны понимать, что эта тема сейчас активно обсуждается. Далеко не всё так просто с точки зрения безопасности. Эта безопасность не связана с какими-то побочными эффектами. Эти соображения связаны с тем, что именно при аутоиммунных состояниях назначение гепаринов может усиливать вредное действие тех аутоиммунных факторов, которые могут мешать нормальному функционированию эндотелия.

Эти вещи нужно всегда понимать. Безусловно, вопрос этот очень сложный. Врач, занимающийся этими проблемами, особенно, когда оцениваются вот эти полиморфизмы или мутации системы гемостаза, должен понимать, что одно дело – различные механизмы, приводящие к развитию тромбофилий, которые описываются в книгах схематически: например, что при мутации гена протромбина G20210.. получается замена одной буквы генетического кода на другую в регуляторной части гена протромбина. И тогда этот ген легко «включается», плохо «выключается», и у пациентки будут более высокие концентрации протромбина, то есть катализатор находится в более высоких концентрациях. Из-за этого в случае запуска процессов фибринообразования, фибрина образуется больше, и риск того, что тромб окажется в неправильное время, в неправильном месте, повышается. Это такие «школьные» представления об этом процессе. С точки зрения системной биологии, это называется интуитивной концепцией

Но, если вы поймете и представите, что при активации процесса тромбообразования, идет еще появление различных антифакторов, кофакторов, взаимодействие с различными системами, которые связанны с тромбоцитами, с эндотелием и так далее, то реальный результат может оказаться совсем не тот, что вы думаете. Вы думаете, что при этом будет избыточное тромбообразование, а на самом деле, это все может компенсироваться какими-то другими факторами, и данная мутация может оказывать протективное действие на целый ряд различных механизмов, в том числе, связанных с гемостазом. Вот это называется антиинтуитивное действие тех или иных факторов, которые выявляются только путем компьютерного анализа этой многофакторной системы

Когда методы системной биологии войдут в клиническую практику, тогда мы сможем взять анализ крови, слюны, чего угодно у данного конкретного человека, сверить это с генетическими факторами, которые, конечно, будут получаться не теми способами, как сейчас, а, вероятнее всего, прямым полным геномным секвестированием. И мы сможем говорить о рисках, которые индивидуально присутствуют у данной конкретной пациентки, еще до того, как она подумала о беременности. Мы уже будем говорить о том, что нам нужно начинать профилактику у данной конкретной пациентки прямо сейчас. Может быть, даже до того, как она отменила предохранение. А другой  такой же пациентке с одним похожим показателем, например, та же самая мутация, мы будем говорить, что мы провели обследование и видим, что во время беременности все будет происходить благоприятно. И какие-то риски, связанные с осложнениями, у нее будут меньше.

Сейчас пока этого ничего нет, мы должны исходить из очень сложного и кропотливого анализа всей клинической картины, всех лабораторных данных, часто не связанных напрямую с гемостазом. Поэтому я и говорю, что здесь важно, чтобы врач понимал и разбирался в тех проблемах, которые у вас реально есть, в том, с чем вы пришли.
Вы пришли к врачу не с анализом. Вы пришли с тем, что у вас что-то произошло не так, или происходит не так: не развивается беременность, останавливается на малых сроках; останавливается после 10-ти недель беременности; давление повышается после 15-16 недель беременности; плод отстает в развитии – вот проблема! И там может быть составляющая, связанная с гемостазом. Но, если мы упираемся только в гемостаз, мы будем получать проблемы.

Если проблемы незначительные, тогда стандартное лечение, направленное только на гемостаз, может вам помочь. Если проблема более серьезная, то, соответственно, все эти компоненты и составляющие могут быть пропущены, и лечение, которое может быть вам полезным, будет пропущено или  не назначено вовремя. Об этом нужно помнить всегда.
Почему я включил вот эту шутливую песенку «гимн гемостазиологов»? Потому что происходящее сейчас, с моей точки зрения, уже перешло грань абсурда. Вначале, 100 лет назад, сидят люди и проводят какие-то кулуарные совещания: Иван Иванович Петру Семеновичу  посылает различные штучки, которые нужно провести через Минздрав. И вот в итоге, появляется некий текст «Порядки оказания акушерской помощи.» Что это такое, вообще, с точки зрения русского языка? Нонсенс, какой-то!

В центре иммунологии и репродукции мы ведём как физиологическую беременность, так и беременностьпри проблемах с гемостазом.Преимуществом наших клиник является наличие собственной лаборатории, где Вы можете сдать все необходимые анализы до и во время беременности

Наши врачи

Курганникова (Зенкина) Анна Владимировна

Врач ультразвуковой диагностики

Кирпикова Елена Ивановна

Врач ультразвуковой диагностики I категории

Магнитская Наталья Алексеевна

Врач ультразвуковой диагностики, к.м.н.

Все врачи клиники


Rambler's Top100